多发性硬化干细胞移植：患者全面指南

目录

• 引言：认识多发性硬化与治疗进展
• 什么是自体造血干细胞移植？
• 研究概述
• 临床试验结果：清髓性预处理方案
• 淋巴清除性预处理方案结果
• 混合预处理方案研究
• 观察性与回顾性研究结果
• 关键发现与成功因素
• 移植后自身免疫疾病风险
• 对患者的意义
• 研究局限性与注意事项
• 患者建议
• 信息来源

引言：认识多发性硬化与治疗进展

多发性硬化（MS）是一种复杂的神经系统疾病，由遗传易感性和环境因素共同作用引发。这会导致免疫系统功能紊乱，使机体自身的免疫细胞错误攻击中枢神经系统（大脑和脊髓）神经的保护层。

过去28年间，多发性硬化的治疗取得了显著进展，尤其是针对复发缓解型多发性硬化（RRMS）。20世纪90年代首批获批的疾病修饰治疗（DMT）药物为干扰素β和醋酸格拉替雷，这些药物证实了靶向免疫细胞可有效控制复发。

研究已识别出参与多发性硬化进展的多种关键免疫细胞，包括T细胞（特别是Th1和Th17细胞）、B细胞、自然杀伤（NK）细胞和调节性T细胞（Treg）。近期开发的B细胞靶向治疗进一步印证了免疫系统功能紊乱在多发性硬化中的关键作用。

当前治疗策略包括阶梯治疗（从温和治疗开始，必要时转为更强效治疗）和“早期强效干预”策略（对侵袭性疾病从一开始就使用高效治疗）。具体选择取决于患者的个体因素和疾病特征。

什么是自体造血干细胞移植？

自体造血干细胞移植（aHSCT）是一种多步骤程序，旨在重置多发性硬化患者的免疫系统。该过程包含患者需经历的五个关键阶段：

1. 移植前优化：全面健康评估、感染预防措施及准备（如水化治疗）
2. 干细胞动员：从患者血液中采集自身造血干细胞
3. 预处理：施用化疗联合或不联合抗体治疗，以清除功能异常的免疫细胞
4. 干细胞回输：回输先前采集的干细胞以重建免疫系统
5. 移植后护理：恢复期间的密切监测与支持治疗

预处理方案的强度各异，被欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）分为四类：

• 高强度：完全破坏骨髓，需干细胞救援（使用高剂量全身照射或白消安）
• 中强度清髓性：包括BEAM + ATG（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑联合抗胸腺细胞球蛋白）
• 中强度淋巴清除性：包括CY + ATG（环磷酰胺联合抗胸腺细胞球蛋白）或CY + ALEM（环磷酰胺联合阿仑单抗）
• 低强度：化疗不联合抗体治疗

aHSCT在1995年首次提出时仅考虑用于终末期进展型多发性硬化，现正研究用于早期治疗对常规治疗反应不足的侵袭性疾病患者。

研究概述

所综述的研究包含1999-2022年间46项研究的2574例患者数据。这些研究包括来自美国、意大利、巴西、加拿大、荷兰等多国的临床试验和观察性/回顾性研究。

其中831例（32.3%）患者参与了28项临床试验，1743例（67.7%）患者纳入18项回顾性或观察性研究。研究在设计、患者群体和报告方法上差异显著，使直接比较具有挑战性。

随访期从6个月至11.3年不等，不同研究在不同时间点报告结果。最常报告的结果指标是无进展生存（PFS），仅46项研究中的24项（52.2%）提供了该数据。

患者特征在各研究中有所不同，但通常包括移植前一年内疾病活跃进展且至少尝试过一种常规疾病修饰治疗但反应不足的患者。

临床试验结果：清髓性预处理方案

14项临床试验使用了清髓性预处理方案，其中4项采用高强度，10项采用中强度方案。所有试验均为早期研究（I期、II期或I/II期），且为非随机、无对照设计。

高强度方案主要纳入继发进展型多发性硬化（SPMS）患者，仅Atkins等人2016年试验例外，该试验纳入了等量的RRMS和SPMS患者。这些患者通常残疾评分较高，基线EDSS评分范围为6至7。

2016年Atkins试验在高强度方案中显示出最佳结果，70%患者达到疾病稳定。其他试验报告的稳定率分别为54%（Nash等人2003年）、19%（Burt等人2003年）和21%（Samijn等人2006年）。这些研究的改善率在4%至14%之间。

值得注意的是，Nash等人试验随访时间最长（中位随访12年），为治疗结果提供了宝贵的长期数据。这些结果表明，虽然高强度方案可带来益处，但可能最适合特定患者群体。

淋巴清除性预处理方案结果

随机对照试验为淋巴清除性方案提供了更高质量证据。2019年Burt等人试验在110例复发缓解型多发性硬化患者中比较了使用环磷酰胺和ATG的aHSCT与常规疾病修饰治疗。

该研究显示出显著结果：三年后，94.5%移植患者保持稳定或改善，而常规治疗组仅25.9%。移植组平均EDSS评分从2.3改善至1.3，而对照组从2.3恶化至2.9。

使用淋巴清除性方案的非随机试验也显示出良好结果。2009年Burt等人试验报告100%患者在三年时稳定或改善，EDSS从3.1改善至1.3。其他研究显示的改善率在32.1%至90.5%之间。

这些结果一致表明，中强度淋巴清除性方案可产生显著临床改善，尤其对复发缓解型多发性硬化和基线残疾评分较低的患者。

混合预处理方案研究

部分研究使用了包含不同强度方案的异质性预处理方案。这些研究为治疗强度如何影响不同类型多发性硬化的结果提供了额外见解。

2002年Fassas等人试验使用高强度和中等强度方案纳入了进展型和复发型多发性硬化患者。他们发现44%患者改善，44%保持稳定，3.5年时无进展生存率为75%。

2011年Fassas等人延长随访（15年）的研究显示6%患者改善，20%保持稳定，15年时无进展生存率为25%。这表明虽然益处可能持久，但疾病进展在长期内仍可能发生。

这些混合方案研究强调，治疗效果并不单纯取决于预处理强度，患者选择因素可能是成功更重要的决定因素。

观察性与回顾性研究结果

观察性和回顾性研究包含更多患者数量，提供了aHSCT结果的真实世界数据。这些研究证实了临床试验发现，同时补充了更广泛临床实践中的实用见解。

2018年Mariottini等人对125例患者的研究显示22%改善，22%稳定，复发缓解型多发性硬化患者结果尤佳。2017年Muraro等人多中心研究对281例患者发现66%患者可能出现残疾减轻，73%患者在两年时无疾病活动证据。

2022年Boffa等人对210例患者的研究表明，移植后复发缓解型多发性硬化患者平均EDSS每年降低0.90分。这代表显著功能改善，可能实质性影响生活质量。

这些真实世界研究提供了有力支持证据，表明aHSCT在严格控制的试验条件外也可有效，但谨慎的患者选择对优化结果仍至关重要。

关键发现与成功因素

研究一致识别出与aHSCT后较好结果相关的若干因素。获益最大的患者通常具有：

• 较低基线残疾评分：EDSS评分低于5.5-6.0预示更好结果
• 复发缓解型多发性硬化：RRMS患者比进展型反应更好
• 较年轻年龄：通常低于45岁
• 较短病程：确诊后年限较少
• 活动性炎症疾病：近期疾病活动证据

这些因素与欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）提出的患者选择指南一致。证据表明，在疾病进程早期干预，在显著残疾累积之前，为治疗成功提供最佳机会。

有趣的是，部分研究也报告了继发进展型多发性硬化（SPMS）患者的良好结果，特别是那些疾病活跃的患者。这表明aHSCT可能值得考虑用于某些持续经历炎症活动的进展型多发性硬化患者。

移植后自身免疫疾病风险

多项研究的一个重要发现是aHSCT后新自身免疫疾病的发展。相当比例患者在治疗后出现自身免疫状况，这是在权衡治疗风险与益处时需考虑的重要因素。

含阿仑单抗（alemtuzumab）方案的风险似乎最高。自身免疫并发症包括甲状腺疾病、免疫性血小板减少症及其他自身免疫性疾病。这些并发症通常在移植后数月到数年内出现。

这一现象表明，虽然自体造血干细胞移植（aHSCT）能有效重置免疫系统以降低多发性硬化（MS）活动性，但也可能暴露或诱发易感人群的其他自身免疫倾向。必须进行定期长期监测，以发现和处理这些潜在并发症。

必须权衡自身免疫并发症风险与治疗潜在获益，尤其对于常规疗法无效的侵袭性多发性硬化患者。

对患者的意义

对于常规治疗反应不佳的高活动性复发缓解型多发性硬化患者，aHSCT代表了一种可能改变疾病进程的治疗选择。该治疗手段有望实现长期疾病控制且无需持续用药，多数患者治疗后数年可达到无疾病活动证据的状态。

证据表明，在显著残疾累积前进行早期干预可获得最佳预后。扩展残疾状态量表（EDSS）评分较低（通常低于5.5-6.0分）、年龄较轻、病程较短的患者往往治疗效果最佳。

虽然主要研究针对复发缓解型多发性硬化，但部分活动性继发进展型多发性硬化患者也可能从aHSCT中获益。这对于仍经历复发或存在MRI炎症活动证据的进展型患者尤为重要。

该治疗确实存在显著风险，包括免疫重建期间的感染、不孕不育及其他自身免疫性疾病的发生。在考虑治疗方案时，必须与医疗提供者详细讨论这些风险。

研究局限性与注意事项

现有证据存在若干重要局限性，患者应予了解。多数研究为非随机非对照试验，意味着缺乏接受替代治疗方案的对照组。这使得难以明确确立其相对于其他高效疗法的优势。

各研究在预处理方案、患者群体和结局报告方面存在显著异质性。这种差异性导致难以直接比较结果并确定最优治疗方案。

超过10-15年的长期数据有限，因此aHSCT的远期效应尚未完全明确。此外，大多数研究聚焦年轻患者（通常低于45岁），故对年长多发性硬化患者的安全性和有效性证据尚不充分。

最后，研究普遍排除了存在显著合并症或严重残疾的患者，因此结果可能不适用于所有多发性硬化患者。需要更多随机对照试验来确立明确的治疗指南。

给患者的建议

若考虑采用aHSCT治疗多发性硬化，请采取以下重要步骤：

1. 寻求专科中心评估：选择在多发性硬化诊疗和干细胞移植领域均有丰富经验的医疗中心
2. 接受全面评估：确保对多发性硬化亚型、疾病活动度、残疾水平和整体健康状况进行彻底评估
3. 讨论治疗时机：考量早期干预是否比等待至疾病晚期更具获益
4. 了解风险：仔细审视潜在并发症，包括感染、不孕不育和自身免疫并发症
5. 考虑替代方案：讨论其他可能适用于您病情的高效疾病修正治疗
6. 规划康复过程：为延长恢复期及必要支持系统做好准备
7. 安排长期随访：确保制定治疗后持续监测计划

aHSCT是一种前景可观但严肃的治疗选择，需要慎重考虑和专科医疗照护。虽然并非适用于所有多发性硬化患者，但对于经严格筛选、常规治疗无效的侵袭性疾病患者可能带来显著获益。

来源信息

原文标题：自体造血干细胞移植治疗多发性硬化的现状

作者：A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth

期刊：《神经病学杂志》（Journal of Neurology）（2022）269:3937–3958

收稿日期：2022年2月4日 / 修订日期：2022年3月2日 / 接受日期：2022年3月3日 / 在线发布日期：2022年4月11日

本篇患者友好型文章基于《神经病学杂志》发表的同行评审研究。在保持所有原始数据和发现的同时，使信息更便于患者及照护者理解。