这项综合分析比较了79例接受自体造血干细胞移植（AHSCT）的活动性继发进展型多发性硬化（SPMS）患者与1,975例接受标准疾病修正治疗的患者，结果显示AHSCT显著延缓了残疾进展。移植组患者的确认残疾恶化风险降低50%，其中61.7%的患者在5年内病情无进展，而对照组仅为46.3%。尤为突出的是，AHSCT组中34.7%的患者在3年内实现持续残疾改善，传统治疗组这一比例仅为4.6%，表明神经功能恢复潜力存在显著差异。
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干细胞移植为活动性继发进展型多发性硬化患者带来显著获益
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引言：认识继发进展型多发性硬化及其治疗挑战
继发进展型多发性硬化（SPMS）是多发性硬化的一个难治阶段，其特征是神经功能持续恶化，无论是否出现明显复发。这种进行性残疾累积会显著降低患者的生活质量和日常功能。虽然疾病进展的确切机制尚未完全阐明，但最新证据表明，中枢神经系统（脑和脊髓）内存在的区室化炎症即使在无可见复发的情况下，仍持续导致神经损伤。
现有疾病修饰治疗（DMT）对SPMS患者的疗效有限。近期临床试验显示，即使最有效的药物每年仅能延缓残疾进展约19天。这种有限的疗效凸显了对该群体开发更有效治疗方案的迫切需求。
自体造血干细胞移植（AHSCT）已成为治疗侵袭性多发性硬化的前瞻性策略。该疗法通过采集患者自身的造血干细胞，经强化化疗"重置"免疫系统后回输干细胞，重建新的免疫系统以消除导致多发性硬化的自身免疫异常。
研究方法：试验设计与实施
这项意大利多中心研究对比了1997-2019年间接受AHSCT的79例活动性SPMS患者与意大利多发性硬化登记处1975例接受其他DMT治疗的SPMS患者的临床结局。研究采用复杂统计方法确保非随机试验条件下的组间可比性。
入组标准包括：SPMS确诊后开始治疗、有基线扩展残疾状态量表（EDSS）评分记录、至少完成一次随访。对照组患者接受各类DMT治疗：β干扰素（24%）、硫唑嘌呤（13%）、醋酸格拉替雷（13%）、米托蒽醌（11%）、芬戈莫德（9%）、那他珠单抗（7%）、甲氨蝶呤（6%）、特立氟胺（6%）、环磷酰胺（6%）、富马酸二甲酯（4%）和阿仑单抗（1%）。
移植流程采用环磷酰胺联合非格司亭进行干细胞动员。多数患者（64/79）接受BEAM预处理方案（卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷和美法仑）联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG），其余患者根据医生评估和个体特征采用不同预处理方案。
研究运用两种统计方法减少选择偏倚：倾向评分匹配（基于患者特征构建可比队列）和重叠加权（在统计校正差异的同时保留全样本数据）。分析涵盖年龄、性别、基线残疾程度、既往治疗、复发率、病程及治疗起始时间等变量。
主要发现：详细结果与数据解读
研究显示两种疗法在多项终点指标上存在显著差异：
残疾进展
AHSCT组确诊残疾进展（CDP）时间显著延长。风险比0.50（95% CI：0.31-0.81；p=0.005），表明移植患者残疾恶化风险降低50%。
治疗3年后，AHSCT组无残疾进展生存率达71.9%（95% CI：58.5-81.5%），显著高于DMT组的58.1%（95% CI：50.3-64.9%）。5年时差距进一步扩大，移植组为61.7%（95% CI：47.5-73.1%），常规治疗组仅为46.3%（95% CI：37.4-54.5%）。
残疾改善
最显著的发现是AHSCT组观察到实质性功能改善。移植患者改善率为DMT组的4.21倍（HR=4.21；95% CI：2.42-7.33；p<0.001）。
治疗1年后，30.2%的移植患者出现可测量功能改善（95% CI：20.6-42.8%），DMT组仅3.4%（95% CI：1.6-7.0%）。3年后移植组改善率维持38.8%（95% CI：28.0-51.9%），DMT组仅为7.8%（95% CI：4.6-12.7%）。
年化复发率
AHSCT组复发率显著降低。随访前两年移植组年化复发率（ARR）为0.024（95% CI：0-0.051），DMT组为0.32（95% CI：0.24-0.39），复发风险降低92.5%（RR=0.075；95% CI：0.023-0.24；p<0.001）。
全程随访中移植组ARR保持0.020（95% CI：0.006-0.034）的低水平，DMT组为0.45（95% CI：0.36-0.55），风险降低95.6%（RR=0.044；95% CI：0.021-0.091；p<0.001）。
残疾轨迹
EDSS评分纵向分析显示两组残疾演变轨迹迥异：移植组残疾水平基本稳定，年均EDSS变化-0.013分（95% CI：-0.087至0.061）；DMT组呈现明确进展，年均变化+0.157分（95% CI：0.117-0.196），组间差异具有高度统计学意义（p<0.001）。
临床意义：对患者的实际价值
本研究为活动性SPMS治疗提供了重要循证依据，首次有力证实AHSCT不仅能延缓残疾进展，还能使相当比例患者获得神经功能改善，从而改变SPMS的自然病程。
对于经传统治疗仍出现复发或MRI活动的活动性SPMS患者，AHSCT代表了一种可能改变疾病进程的选择。超过90%的复发率降低和超三分之一患者的功能改善提示，早期干预可能预防不可逆神经损伤。
移植组残疾评分的长期稳定与DMT组的持续进展形成鲜明对比，表明AHSCT可能提供优于现有药物的长期疾病控制，这对治疗下仍持续衰退的SPMS患者尤为重要。
需注意的是，移植组中7例患者（8.9%）在术后中位2.2年需要追加DMT治疗，提示即使移植成功后仍需持续监测。
研究局限：需要谨慎解读的方面
本研究存在若干限制：首先为非随机观察性研究，尽管采用先进统计方法校正偏倚，但未测量因素仍可能影响结果。
移植组样本量有限（79例），涉及14个中心的治疗方案存在差异。虽然多数采用BEAM+ATG方案，但部分患者使用替代方案可能影响结局。
对照组大多缺乏MRI数据，导致统计校正无法完全纳入MRI活动性这一重要影响因素。
随访时间不一，缺乏10年以上长期数据。此外研究聚焦"活动性"SPMS患者（近期有复发或MRI活动），结果可能不适用于非活动性患者。
最后与其他观察性研究类似，可能存在影响治疗选择和结局的未测量混杂因素。
建议：患者行动指南
基于研究证据，活动性SPMS患者可参考以下建议：
- 与神经科医生探讨AHSCT可行性——若经标准治疗仍出现复发或MRI活动，特别是年轻侵袭性患者
- 寻求专业中心评估——选择兼具多发性硬化诊疗和干细胞移植经验的医疗中心
- 全面评估风险收益——AHSCT虽疗效显著，但存在感染、不孕等治疗相关风险
- 把握治疗时机——疾病活动期早期干预可能最大程度预防不可逆残疾
- 保持合理预期——疗效存在个体差异，部分患者术后仍需辅助治疗
- 坚持长期随访——即使移植成功也需定期监测疾病活动及晚期并发症
本研究标志着SPMS治疗的重要进展，为超越传统疗法的疾病修饰带来新希望。治疗决策应综合个体情况、个人偏好及风险承受能力，由患者与医疗团队共同制定。
来源信息
原文标题：活动性继发进展型多发性硬化患者中的造血干细胞移植
作者：Giacomo Boffa 医学博士；Alessio Signori 哲学博士；Luca Massacesi 医学博士；Alice Mariottini 医学博士、哲学博士；Elvira Sbragia 医学博士；Salvatore Cottone 医学博士；Maria Pia Amato 医学博士；Claudio Gasperini 医学博士、哲学博士；Lucia Moiola 医学博士、哲学博士；Stefano Meletti 医学博士、哲学博士；Anna Maria Repice 医学博士；Vincenzo Brescia Morra 医学博士；Giuseppe Salemi 医学博士；Francesco Patti 医学博士；Massimo Filippi 医学博士；Giovanna De Luca 医学博士；Giacomo Lus 医学博士；Mauro Zaffaroni 医学博士；Patrizia Sola 医学博士、哲学博士；Antonella Conte 医学博士、哲学博士；Riccardo Nistri 医学博士；Umberto Aguglia 医学博士；Franco Granella 医学博士；Simonetta Galgani 医学博士；Luisa Maria Caniatti 医学博士；Alessandra Lugaresi 医学博士、哲学博士；Silvia Romano 医学博士、哲学博士；Pietro Iaffaldano 医学博士；Eleonora Cocco 医学博士；Riccardo Saccardi 医学博士；Emanuele Angelucci 医学博士；Maria Trojano 医学博士；Giovanni Luigi Mancardi 医学博士；Maria Pia Sormani 哲学博士；以及 Matilde Inglese 医学博士、哲学博士
出版物：《神经病学》2023;100:e1109-e1122. doi:10.1212/WNL.0000000000206750
注：本文基于意大利骨髓移植-多发性硬化研究组和意大利多发性硬化登记处的同行评审研究，涉及79例接受自体造血干细胞移植（AHSCT）患者与1975例接受其他疾病修饰治疗患者的对比分析。