奥法妥木单抗皮下注射治疗复发缓解型多发性硬化：MIRROR研究患者指南

目录

• 引言：了解MIRROR研究
• 研究方法与设计
• 患者特征与招募
• 主要发现与结果
• 安全性与不良反应
• 对患者的意义
• 研究局限性
• 患者建议
• 信息来源

引言：了解MIRROR研究

多发性硬化（MS）是一种慢性神经系统疾病，其特征是免疫系统错误攻击神经纤维的保护层。复发缓解型多发性硬化（RRMS）是最常见类型，表现为新发或加重症状的发作期（复发）与恢复期交替出现。这项名为MIRROR试验（奥法妥木单抗皮下给药治疗复发缓解型多发性硬化受试者）的开创性研究，探讨了使用奥法妥木单抗皮下（皮下）注射的新治疗方案。

奥法妥木单抗是一种靶向CD20的单克隆抗体，CD20是B细胞表面的一种蛋白质。这些免疫细胞在导致多发性硬化神经损伤的炎症过程中起重要作用。既往研究表明，静脉注射（IV）抗CD20治疗可通过清除循环B细胞显著降低多发性硬化疾病活动度。但本研究旨在探索皮下给药是否具有同等疗效，同时提供居家注射的便利性，无需前往诊所进行静脉输注。

研究人员特别希望确定能够提供显著获益同时可能减少不良反应的最低有效剂量。这对于多发性硬化等慢性疾病的长期治疗尤为重要，因为需要在疗效和安全性之间找到最佳平衡。该研究还检验了完全清除B细胞是否为治疗所必需，或者部分清除是否仍能带来显著益处。

研究方法与设计

MIRROR研究是一项在多中心开展的2b期临床试验，遵循严格的科学标准。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，意味着患者被随机分配至不同治疗组，且在治疗期间患者和研究人员均不知晓谁接受了活性药物或安慰剂。这种设计有助于消除偏倚，提供更可靠的结果。

研究纳入了232名复发型多发性硬化患者，分为五个治疗组：

• 安慰剂（无效物质）组
• 奥法妥木单抗3毫克每12周
• 奥法妥木单抗30毫克每12周
• 奥法妥木单抗60毫克每12周
• 奥法妥木单抗60毫克每4周

治疗期持续24周，随后进行24周的安全性随访。出于伦理考虑，接受安慰剂的患者在第12周时被给予单剂3毫克奥法妥木单抗，确保无人全程接受安慰剂治疗。部分患者在首次全剂量治疗前一周接受3毫克"预处理剂量"，通过更渐进地清除B细胞可能减少注射相关反应。

所有患者每次注射前均接受对乙酰氨基酚和抗组胺药以最小化潜在反应。主要疗效指标是第12周时脑部磁共振成像（MRI）扫描显示的新发钆增强（GdE）病灶累计数量。钆是一种造影剂，可突出显示活动性炎症和血脑屏障破坏，使新的多发性硬化病灶在MRI扫描中可见。

患者特征与招募

研究共纳入231名至少接受一剂研究药物的患者，其中228名被纳入最终疗效分析。参与者年龄在18-55岁之间，扩展残疾状态量表（EDSS）评分范围为0至5.5分，意味着他们的残疾程度从无到影响日常活动的显著损害不等。

各治疗组患者特征均衡：

• 67%为女性
• 97%为白种人
• 平均年龄37.2岁
• 平均体重指数25.7千克/平方米
• 平均病程4.38年
• 过去一年平均复发1.3次
• 43%的患者过去一年MRI扫描显示活动性病灶

曾使用实验性药物、大多数单克隆抗体（那他珠单抗除外）或免疫抑制剂的患者被排除在外。但允许曾使用其他疾病修饰治疗，使研究人群能代表寻求新治疗方案的典型多发性硬化患者。

主要发现与结果

主要结果显示，所有奥法妥木单抗剂量组的新发脑部病灶均较安慰剂显著减少。所有奥法妥木单抗组的新发GdE病灶累计数量较安慰剂减少65%（p < 0.001），表明治疗效应具有高度统计学意义。

事后分析（排除第1-4周以考虑治疗完全起效前已开始的疾病活动）显示更显著的结果：

• 所有累计剂量≥30毫克/12周的奥法妥木单抗组实现≥90%的新病灶减少
• 不同剂量组的减少幅度介于71%至92%
• 所有比较结果均具有统计学意义（p ≤ 0.002）

研究揭示了清晰的剂量依赖性B细胞清除模式：

• 60毫克每4周将B细胞降至基线水平的<2%
• 30毫克和60毫克每12周将B细胞降至基线约5%
• 3毫克每12周将B细胞降至基线约25%

值得注意的是，完全清除B细胞并非强效治疗所必需。即使是仅部分清除B细胞的3毫克剂量也显著减少了新发MRI病灶。这一发现挑战了近乎完全清除B细胞是多发性硬化有效治疗必需条件的传统观点。

临床复发率与MRI结果趋势一致，但在短暂的12周安慰剂对照期内差异未达统计学意义。24周期间，25%的安慰剂组患者经历复发，而奥法妥木单抗各组复发率为9%-22%。

安全性与不良反应

皮下注射奥法妥木单抗的安全性总体可控，与现有奥法妥木单抗数据一致。前12周期间，64%的安慰剂组患者和74%的奥法妥木单抗组患者出现不良事件。这些事件严重程度多为轻度至中度，研究期间无患者死亡。

最常见的不良事件是注射相关反应（IRR），发生率如下：

• 奥法妥木单抗组总体52%（各剂量组范围41%-66%）
• 安慰剂组15%
• 97%的反应为轻度至中度
• 首次给药时最常见（29%-50%患者），后续给药逐渐减少（第12周时为1%-18%）

第0-12周期间，3%患者发生严重不良事件，包括3例注射相关反应。1例患者在首次60毫克给药后数小时内出现细胞因子释放综合征，但继续参与研究。其他严重事件包括胆石症、低钾血症、血管性水肿和荨麻疹，各发生1例。

各治疗组感染率相似，无机会性感染（包括进行性多灶性白质脑病）或乙肝再激活病例。仅4例患者产生抗奥法妥木单抗抗体（人抗人抗体），所有这些患者均按预期出现B细胞清除。

在随访期间（第24-48周及个体化随访），安全性结果保持一致，无新的意外安全问题。奥法妥木单抗各组大多数患者（64%-74%）在研究结束时实现B细胞恢复，中位恢复时间约11-14个月（因剂量而异）。

对患者的意义

本研究提供有力证据表明，皮下注射奥法妥木单抗为复发缓解型多发性硬化提供了一种前景广阔的新治疗方案。皮下给药的便利性可能显著改善生活质量，因为有望实现居家治疗而非定期到诊所进行静脉输注。

完全清除B细胞非疗效所必需的发现尤为重要。这表明较低剂量可能提供有意义的临床获益，同时可能降低与完全清除免疫细胞相关的副作用风险。但疗效与安全性的最佳平衡需要在更长期研究中进一步探讨。

MRI病灶的显著减少（总体65%，高剂量组达≥90%）强烈提示奥法妥木单抗有效抑制了驱动多发性硬化进展的炎症活动。虽然研究时间较短难以评估残疾进展等临床结局，但病灶形成的急剧减少通常与长期临床获益相关。

可控的安全性特征（注射反应主要发生于首次给药且后续减轻）表明，大多数患者经适当预处理后可良好耐受该治疗。未出现严重机会性感染令人安心，但仍需更长期、更大规模研究以全面确立安全性特征。

研究局限性

虽然MIRROR研究提供了宝贵见解，但在解读结果时需考虑若干局限性。相对较短的12周主要疗效期限制了对长期获益和风险的理解。多发性硬化是终身疾病，治疗必须证明持续数年而非仅数月的有效性和安全性。

由于研究持续时间短且样本量相对较小，未能检测复发率或残疾进展等临床结局的差异。虽然MRI病灶是疾病活动的重要指标，但作为替代终点并不总能完美反映患者的实际感受或功能。

研究人群主要为白种人（97%），可能限制结果对其他种族和民族背景人群的适用性。此外，研究排除了残疾程度较重（EDSS＞5.5分）的患者，因此结果可能不适用于所有多发性硬化患者。

最后，预处理剂量设计（部分患者在首次全剂量前接受小剂量3毫克）可能影响结果，但研究人员认为在总体药物暴露背景下这种影响极小。

患者建议

根据MIRROR（皮下注射奥法妥木单抗治疗复发缓解型多发性硬化症）研究结果，复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者应考虑以下事项：

1. 与神经科医生讨论皮下治疗方案，本研究证实皮下给药在保证高效性的同时，比静脉治疗更具便利性。
2. 了解注射反应虽常见，但通常在首次给药后减轻。使用对乙酰氨基酚和抗组胺药进行预处理有助于控制这些反应。
3. 认识到有效治疗未必需要完全B细胞耗竭，这可能为维持疗效同时减少副作用的更灵活给药策略提供可能。
4. 参与医疗决策共享，与医疗提供者共同评估新疗法的潜在获益与风险。
5. 持续关注研究进展，更长期的3期研究将为临床结局和长期安全性提供更全面的数据。

尽管这些结果令人鼓舞，患者仍应与医疗提供者密切合作，根据个体情况、疾病活动度和治疗目标确定最适宜的治疗方案。变更治疗方案前务必咨询神经科医生。

来源信息

原文标题：皮下注射奥法妥木单抗治疗复发缓解型多发性硬化症患者：MIRROR研究

作者：Amit Bar-Or（医学博士）、Richard A. Grove（理学硕士）、Daren J. Austin（哲学博士）、Jerry M. Tolson（哲学博士）、Susan A. VanMeter（医学博士）、Eric W. Lewis（医学博士）、Frederick J. Derosier（整骨医学博士）、Monica C. Lopez、Sarah T. Kavanagh（公共卫生硕士）、Aaron E. Miller（医学博士）、Per S. Sorensen（医学博士）

出版物：《神经病学》2018;90:e1805-e1814. doi:10.1212/WNL.0000000000005516

注：本文基于同行评审研究，以患者易懂的语言撰写，在准确呈现原始研究发现的同时兼顾非专业读者的理解需求。完整细节请参阅原始出版物。