乳腺癌及新药研发领域的顶尖专家朱塞佩·库里利亚诺医学博士阐述了靶向治疗如何通过精准攻击特定分子靶点，彻底改变乳腺癌的治疗格局。他详细介绍了CDK4/6抑制剂（细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂）、抗体药物偶联物（如曲妥珠单抗德鲁替康）、PARP抑制剂（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂）以及免疫疗法的最新进展。这些创新疗法显著提升了不同乳腺癌亚型（包括ER阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌）患者的无进展生存期和总生存期。
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乳腺癌先进靶向治疗：关键分子靶点与治疗方案
快速导航
- CDK4/6抑制剂用于ER阳性乳腺癌
- 抗体药物偶联物用于HER2阳性乳腺癌
- PARP抑制剂用于BRCA突变乳腺癌
- 免疫治疗用于三阴性乳腺癌
- Trop-2靶向治疗：戈沙妥珠单抗
- 不区分癌种的生物标志物导向治疗
- 乳腺癌精准医学的未来
CDK4/6抑制剂用于ER阳性乳腺癌
对于雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂是靶向治疗领域的一项重大突破。Giuseppe Curigliano教授指出，这类药物与内分泌治疗联用可有效抑制癌细胞分裂。临床研究证实，该联合方案能显著改善关键患者结局，包括无进展生存期、缓解率及总生存期。
Curigliano教授特别强调了欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上公布的有关CDK4/6抑制剂瑞博西利的最新突破性数据。该药与芳香化酶抑制剂联用，显著延长了ER+ HER2-转移性乳腺癌患者的总生存期。他表示，这一成果具有里程碑意义，为这一庞大患者群体带来了新的希望。
抗体药物偶联物用于HER2阳性乳腺癌
新一代抗体药物偶联物（ADC）彻底改变了HER2阳性乳腺癌的靶向治疗格局。Giuseppe Curigliano教授介绍了DESTINY-Breast03临床试验的突出成果：在二线转移性治疗中，ADC药物德曲妥珠单抗与标准疗法T-DM1相比表现出显著优势。
数据显示，无进展生存期从中位7个月大幅延长至24个月。该疗法通过特异性靶向癌细胞表面的HER2蛋白，将高效化疗药物精准递送至肿瘤部位，在提升疗效的同时尽可能减少全身性副作用。
PARP抑制剂用于BRCA突变乳腺癌
对于携带BRCA基因突变的乳腺癌患者，PARP抑制剂提供了一种高效的靶向治疗策略。Curigliano教授指出，奥拉帕利和他拉唑帕利是关键药物，在转移性治疗中已明确显示可延长无进展生存期。这些药物利用BRCA突变癌细胞的特定弱点，即“合成致死”效应。
PARP抑制剂的应用范围正在扩大。Giuseppe Curigliano教授表示，奥拉帕利现已用于BRCA突变高危早期乳腺癌患者初始化疗后的辅助治疗。在该场景下，奥拉帕利可改善侵袭性疾病无生存期，并显示出总生存期的积极趋势，有效降低复发风险。
免疫治疗用于三阴性乳腺癌
免疫治疗已成为特定三阴性乳腺癌（TNBC）患者的重要靶向治疗手段。Giuseppe Curigliano教授解释，对于肿瘤表达PD-L1生物标志物的患者，免疫治疗联合化疗可取得更好疗效。此类治疗中常用的检查点抑制剂包括阿替利珠单抗和帕博利珠单抗。
该联合策略通过激活患者自身免疫系统来识别并攻击癌细胞。临床试验表明，对PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌患者，在化疗基础上加用免疫治疗可同时改善无进展生存期和总生存期，为这一侵袭性疾病提供了新的治疗选择。
Trop-2靶向治疗：戈沙妥珠单抗
Trop-2是三阴性乳腺癌的新型靶点，该蛋白在多种癌细胞表面高度表达。Giuseppe Curigliano教授介绍了一类针对该靶点设计的新型抗体药物偶联物——戈沙妥珠单抗。该ADC药物通过与Trop-2结合，将化疗药物直接递送至肿瘤内部。
该靶向治疗在转移性TNBC后线治疗中显示出显著疗效。临床数据证实，戈沙妥珠单抗可改善总生存期，为经其他治疗方案进展的患者提供了新的希望。
不区分癌种的生物标志物导向治疗
精准医学正朝着“肿瘤不区分癌种”的诊断治疗模式发展。Giuseppe Curigliano教授向Anton Titov教授阐释了这一范式转变：治疗方案不再基于癌症起源器官（如乳腺），而是根据肿瘤内的特定分子改变来选择，无论其组织来源。
诸如RET或NTRK基因融合等变异在转移性乳腺癌中的发生率仅为1%-2%。对于这类患者，可采用普拉替尼（针对RET）或拉罗替尼（针对NTRK）等高效靶向药物。这种不区分癌种的诊疗模式确保每位患者都有机会获得与其肿瘤独特生物学特征相匹配的治疗。
乳腺癌精准医学的未来
分子靶标已成为定义乳腺癌治疗格局的核心要素。正如Curigliano教授所述，未来发展方向在于持续发现生物标志物，并开发如抗体药物偶联物等日益精密的靶向药物。与Anton Titov教授的对话强调，全面基因组检测对于识别这些靶点、为每位患者匹配最有效的个性化治疗策略至关重要。
完整对话实录
Anton Titov医学博士：您现任欧洲肿瘤研究院创新疗法新药研发主任，我们所在的这家卓越机构。您专攻实体瘤治疗，尤其擅长乳腺癌领域。乳腺癌治疗已进入精准医学时代，靶向治疗显著改善了患者预后。当今新型乳腺癌药物主要针对哪些分子靶点？
Giuseppe Curigliano医学博士：感谢您深夜到访。本院根据亚型分类确立了乳腺癌的新分子靶点。以雌激素受体阳性HER2阴性疾病为例，最重要的靶点是CDK4/6抑制剂。这类特异性药物与内分泌治疗联用，可改善无进展生存期、缓解率和总生存期。
两周前在巴黎召开的ESMO会议上，公布了瑞博西利联合芳香化酶抑制剂治疗ER阳性疾病的新数据。该方案显著改善了总生存期，在此类患者群体中前所未见，堪称突破性进展。
针对HER2阳性乳腺癌，德曲妥珠单抗的新数据值得关注。在DESTINY-Breast03临床试验中，德曲妥珠单抗与T-DM1对比显示，无进展生存期从7个月大幅延长至24个月。这种抗体药物偶联物专门靶向HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗。
关于三阴性乳腺癌，需重点介绍PARP抑制剂用于BRCA突变乳腺癌的数据。奥拉帕利和他拉唑帕利在转移性治疗中均显示无进展生存获益。特别值得注意的是，奥拉帕利现已用于高危乳腺癌患者辅助化疗，改善了侵袭性疾病无生存期，并呈现总生存期积极趋势。
另一重要靶点是PD-L1阳性三阴性乳腺癌人群。对该人群，免疫治疗联合化疗可同时改善无进展生存期和总生存期，此类免疫治疗药物包括阿替利珠单抗和帕博利珠单抗。
三阴性乳腺癌患者群体的新靶点还包括Trop-2。新型抗体药物偶联物戈沙妥珠单抗可改善后线治疗的总生存期。
Anton Titov医学博士：癌症诊断传统上反映癌症起源的组织类型，但精准医学提供了癌症分类新范式——基于肿瘤特定突变进行分类，而不考虑癌症的器官或组织起源。这种生物标志物导向的癌症诊疗模式为乳腺癌患者带来哪些机遇与挑战？
Giuseppe Curigliano医学博士：这是不区分癌种的癌症治疗策略。过去多数癌症药物临床试验以器官为导向，要注册转移性乳腺癌药物，需按器官或解剖区域选择人群，标准治疗方案与新药进行随机对照。而不区分癌种的策略完全不同。
患者选择不再依据起源器官，而是根据特定分子改变。例如RET扩增或NTRK扩增，这类变异在乳腺癌中也可能存在。虽然基因变异在乳腺癌总体发生率不高，但约1%-2%的转移性乳腺癌可能存在RET或NTRK变异，这些患者可选用普拉替尼或拉罗替尼进行靶向治疗。
因此可以说，基于不区分癌种的突变导向药物审批模式，乳腺癌患者同样能从中获益。