克罗恩病抗肿瘤坏死因子治疗全面患者指南

目录

• 克罗恩病与抗肿瘤坏死因子治疗简介
• 什么是肿瘤坏死因子及其作用机制
• 肿瘤坏死因子在克罗恩病发展中的作用
• 抗肿瘤坏死因子药物作用原理
• 抗肿瘤坏死因子治疗类型及其有效性
• 抗肿瘤坏死因子治疗应答丧失
• 重要治疗注意事项
• 抗肿瘤坏死因子治疗的未来方向
• 患者关键要点
• 信息来源

克罗恩病与抗肿瘤坏死因子治疗简介

克罗恩病是一种慢性炎症性疾病，可影响从口腔到肛门的任何胃肠道部位。它属于炎症性肠病（IBD）的一种，这类疾病还包括溃疡性结肠炎。这些疾病的特征是慢性、不受控制的炎症，呈现发作期与缓解期交替的模式。

克罗恩病的全球发病率正在上升，北美地区最高，达每年每10万人20.2例。该病的特殊挑战在于常累及年轻人（包括儿童），通常呈复发缓解病程，若未得到妥善治疗，多数患者会进展至需要手术的并发症。

根据蒙特利尔分型系统，该病表现为不同亚型：炎症型、狭窄型和瘘管型（器官间异常连通）。常见症状包括慢性腹泻、腹痛和体重减轻，约三分之一患者会出现肛周病变，表现为瘘管、肛门狭窄、皮赘和溃疡等。

治疗目标包括实现临床缓解（症状控制）和内镜缓解（黏膜愈合），阻止疾病进展，减少手术干预，并优化生活质量。传统治疗采用"升阶梯"方案，从抗生素、皮质类固醇和免疫调节剂开始，最后才使用生物制剂如抗肿瘤坏死因子药物。

然而，越来越多证据支持"降阶梯"方案，即早期使用抗肿瘤坏死因子治疗，尤其对于重症表型。抗肿瘤坏死因子治疗于1998年首次获批用于克罗恩病，彻底改变了治疗范式，显著提高了患者的应答率和缓解率。

什么是肿瘤坏死因子及其作用机制

肿瘤坏死因子（TNF或TNF-α）是一种强效炎症蛋白，属于参与免疫调节的蛋白大家族。其活性形式为17 kD蛋白，由TACE（TNFα转化酶）从细胞表面结合的前体切割而来。

两种形式的TNF均具有生物活性。可溶性形式在产生部位远端发挥作用，而膜结合形式通过直接细胞接触发挥作用，向表达TNF受体的靶细胞传递信号，后者机制称为"反向信号传导"。

多种细胞产生TNF，主要是单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞，也包括肥大细胞、粒细胞、成纤维细胞等。细菌、病毒、免疫复合物、超抗原、肿瘤细胞、辐射和应激等多种刺激均可触发TNF释放。

TNF通过两种不同受体发挥作用：TNF受体1（存在于所有有核细胞）和TNF受体2（主要在内皮和造血细胞）。这些相互作用通过多种机制产生强烈促炎效应：

• 增加其他促炎细胞因子产生，包括白细胞介素（IL）-1β和IL-6
• 表达帮助炎症细胞黏附血管壁的黏附分子
• 促进成纤维细胞增殖和促凝血因子生成
• 启动急性期反应
• 抑制炎症细胞凋亡（程序性细胞死亡）

该细胞因子在关键炎症过程中起重要作用，包括激活凝血和纤溶反应，促进中性粒细胞-内皮黏附（为炎症部位招募炎症细胞所必需），以及通过招募T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞促进肉芽肿性炎症。

肿瘤坏死因子在克罗恩病发展中的作用

克罗恩病的确切病因尚未完全明确，但研究者认为涉及环境触发因素、肠道菌群失调、异常免疫应答和遗传易感性的复杂相互作用。疾病过程包括黏膜损伤和炎症，其中保护性肠道屏障受损，使肠道细菌触发过度炎症免疫应答。

克罗恩病的特征是T细胞介导的免疫应答，以透壁性炎症（累及肠壁全层）为标志。这种炎症由促炎细胞因子水平升高驱动，特别是γ干扰素、白细胞介素12和肿瘤坏死因子。

研究发现克罗恩患者肠黏膜单核细胞TNF分泌增加，TNF阳性细胞位于肠壁更深层。研究者还证实活动期克罗恩病患者粪便TNF水平高于非活动期患者或健康对照，尽管血清浓度差异较小。

TNF在克罗恩病炎症过程中早期出现，实验室研究显示其参与该病的多种病理过程，包括中性粒细胞聚集、肉芽肿形成和上皮通透性增加（损害肠道屏障功能）。

抗肿瘤坏死因子药物作用原理

动物模型中的初始抗体中和研究首次提示TNF在克罗恩发病中的重要作用，促使首例抗TNF-α抗体（cA2，后成为英夫利西单抗）应用于克罗恩患者，随后出现首例系列病例报告。这些有希望的结果推动了多中心研究，最终于1998年获FDA批准抗TNF药物治疗克罗恩病。

抗TNF抗体通过多种作用机制起效：

• 通过结合可溶性和跨膜形式中和TNF-α
• 反向信号传导触发细胞活化、细胞因子抑制或凋亡
• 诱导活化固有层T淋巴细胞凋亡（程序性细胞死亡）
• 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和补体依赖性细胞毒作用（适用于含Fc段的药物如英夫利西单抗和阿达木单抗）

这些药物通过结合可溶性和膜结合型TNF-α，耗竭其过度表达，阻止其与受体相互作用，阻断促炎信号。它们还能有效分布到最需要的炎症组织。

反向信号现象特别有趣——当抗TNF药物结合细胞表面TNF前体时，它们作为配体触发细胞活化、细胞因子抑制或前体携带细胞凋亡。这可能通过同时激活内毒素/脂多糖信号通路时耗竭共同信号产物实现。

通过诱导肠黏膜活化T淋巴细胞凋亡，抗TNF治疗对抗了克罗恩病中提出的病理机制（黏膜T细胞增殖超过T细胞凋亡）。含Fc段的药物（英夫利西单抗和阿达木单抗，但不包括赛妥珠单抗）还能诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和补体依赖性细胞毒作用。

抗肿瘤坏死因子治疗类型及其有效性

目前有三种主要抗TNF药物用于克罗恩病治疗，各自具有独特特性、给药方案和使用证据。

英夫利西单抗（Remicade）

英夫利西单抗是炎症性肠病治疗中首个使用的生物反应调节剂。它是基因工程嵌合（鼠/人）免疫球蛋白（Ig）G1抗体，靶向人肿瘤坏死因子。该药能固定补体并裂解表达膜结合型TNF-α的细胞，同时诱导整个黏膜层炎症机制下调。

英夫利西单抗经静脉给药，初始三剂诱导方案（第0、2、6周）后通常每八周维持给药。两项里程碑随机对照试验——ACCENT I和II研究（评估英夫利西单抗新长期治疗方案的克罗恩病临床研究）评估了该药在腔内型和瘘管型克罗恩表型中的疗效。

在腔内型疾病中，这些试验证明短期和长期缓解可能性增加，以及停用皮质类固醇（否则需要用于控制免疫应答）。后续研究证实英夫利西单抗治疗不仅带来临床改善，还产生显著内镜改善，组织学检查显示仅英夫利西单抗治疗患者炎症浸润完全消退。

对于肛周瘘管型疾病（包括直肠阴道瘘和肛周瘘），结局包括引流瘘管闭合。在首项94例患者（多为肛周瘘）的安慰剂对照试验中，英夫利西单抗组68%患者实现≥50%瘘管闭合，安慰剂组为26%（p=0.002）。基线所有引流瘘管完全闭合发生在63例接受英夫利西单抗（0、2、6周给药）患者中的55%，安慰剂组为13%（p=0.001）。维持治疗使约三分之一患者在一年时保持缓解。

阿达木单抗（Humira）

阿达木单抗是全人源抗体，也能固定补体并裂解表达TNF-α的细胞。通过自动注射笔皮下给药，每两周一次。证明阿达木单抗有效性的关键研究包括CLASSIC-I试验（阿达木单抗作为诱导治疗在克罗恩病中的安全性和疗效临床评估），显示其对中重度克罗恩病诱导临床应答和缓解有效。

后续3期研究（CLASSIC II）证明在中重度克罗恩病患者中维持缓解。CHARM试验（全人源抗体阿达木单抗维持缓解的克罗恩病试验）也证明阿达木单抗在成功诱导治疗后维持临床缓解的安全性有效性，以及在愈合引流肛周瘘管方面的效果。

GAIN试验（评估阿达木单抗在英夫利西单抗无应答者中的疗效）评估了阿达木单抗在对英夫利西单抗治疗失去应答或产生不耐受（继发性失效）患者中的疗效。研究者报告第4周时阿达木单抗组临床缓解诱导率显著高于安慰剂组。

一项包含CLASSIC-I、GAIN和CHARM研究的荟萃分析，纳入了700多名中重度克罗恩病患者，结果显示在第四周和第十二周时，阿达木单抗相较于安慰剂诱导缓解失败的可能性更低[相对风险（RR）0.85，95%置信区间（CI）0.79–0.91]。这些研究采用克罗恩病活动指数（CDAI）评分系统，评分下降100分表示应答，下降150分表示缓解。

随后一项采用更客观结局指标——黏膜愈合（EXTEND试验）的研究发现，持续接受阿达木单抗治疗的中重度活动性克罗恩病患者更可能实现黏膜愈合。

赛妥珠单抗（Cimzia）

赛妥珠单抗培戈是一种针对可溶性（分泌型）肿瘤坏死因子（TNF）和跨膜TNF的嵌合人源化抗体片段，通过称为“聚乙二醇化”的过程与聚乙二醇（PEG）连接。它因缺乏典型抗体的可结晶片段（Fc）区而与英夫利西单抗和阿达木单抗不同。因此，其作用机制不包含诱导细胞凋亡，不激活补体途径，也不会导致细胞或抗体介导的细胞毒性。

然而，据认为其对TNF的结合亲和力高于阿达木单抗或英夫利西单抗。赛妥珠单抗经皮下给药，由于添加了PEG，其半衰期更长，维持剂量为每四周一次，而非阿达木单抗的每两周一次。

PRECISE（聚乙二醇化抗体片段在克罗恩病中的安全性与疗效评估）1和2研究评估了赛妥珠单抗在中重度克罗恩病患者中诱导和维持缓解的效果。PRECiSE 1研究发现，在第六周时赛妥珠单抗组与安慰剂组的缓解率无显著差异，但赛妥珠单抗的应答率显著优于安慰剂（35%对比27%，p = 0.02）。

PRECiSE 2试验报告，在第二十六周时，对诱导治疗有阳性应答的患者中，维持使用赛妥珠单抗组的应答率（62%对比34%，p < 0.001）和缓解率（48%对比29%，p < 0.001）均显著高于安慰剂组。赛妥珠单抗还通过炎症性肠病问卷（IBDQ）以健康相关生活质量为结局指标进行了评估，在所有评估时间点，其生活质量改善均显著优于安慰剂。

PRECiSE 3试验评估了在第二十六周成功维持使用赛妥珠单抗患者的长期结局，报告第八十周时的缓解率为63%，尽管这与在第二十六周停药（安慰剂）的患者无统计学显著差异。一项包含四项试验、涉及800多名患者的荟萃分析发现，赛妥珠单抗与安慰剂在诱导活动性腔型克罗恩病缓解方面无统计学显著差异（RR = 0.95；95% CI 0.90–1.01）。

赛妥珠单抗维持治疗在肛周瘘管闭合方面显示出疗效。在PRECiSE 2试验的亚组分析中，58名对赛妥珠单抗诱导治疗有应答的引流瘘管患者被随机分配至每四周接受赛妥珠单抗或安慰剂治疗。第二十六周时，接受赛妥珠单抗治疗患者的临床缓解率（基线时所有瘘管完全闭合）显著高于安慰剂组（36%对比17%，p = 0.038）。

抗TNF疗法之间的比较

尚无试验直接比较所有三种抗TNF疗法，但证据表明英夫利西单抗与阿达木单抗在疗效上无显著差异。两者均被认为在诱导缓解方面优于赛妥珠单抗。一项包含十项试验、涉及2700多名克罗恩病患者的汇总分析发现，接受任一三种抗TNF药物治疗的患者未能达到缓解的可能性均低于安慰剂组（RR 0.87，95% 0.80–0.94）。

生物类似药：抗TNF疗法的未来

抗TNF药物已证实的疗效推动了生物类似药的发展——这些是现有生物药物的合成版本，在安全性和疗效上无感知差异——随着较早抗TNF药物的专利到期或临近到期。多个生物类似药已在美国和欧洲获批用于克罗恩病治疗（截至2015年底有19种产品获批），预计将因成本较低而获得生物疗法的大量市场份额，从而减少医疗支出并改善患者可及性。

生物类似药的开发需要选择合适的参考生物制剂，理解其关键分子属性，开发匹配这些属性的生产工艺，并进行彻底的临床前和临床评估，包括药代动力学/药效学研究和随机对照试验。

来自不同国家真实世界队列研究的初步数据支持英夫利西单抗生物类似药在炎症性肠病（IBD）、风湿病学和皮肤病学中的生物等效性。一项研究发现，整个研究人群（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎患者）的临床活动指数和C反应蛋白（CRP）显著下降，且仅在先前接触过英夫利西单抗的受试者中发生四例过敏反应。

挪威的大型前瞻性NOR-SWITCH研究报道，在疗效、安全性和免疫原性方面，转换为英夫利西单抗生物类似药不劣于继续使用参考产品，尽管该试验未设计用于证明在包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的个别疾病状态中的非劣效性。

然而，来自爱尔兰队列的对比数据显示，与使用英夫利西单抗原研药的患者相比，使用生物类似药的患者手术率增加，无类固醇缓解率更低，炎症标志物CRP正常化程度更低。需要进一步的观察性研究和有效的药物警戒计划来解决这些新药物的影响问题，以及现有的药效和安全性监测技术是否同样适用。

对抗TNF疗法失去应答

尽管过去二十年间抗TNF药物带来了克罗恩病治疗的范式转变，但部分患者随时间推移出现应答减弱。这种应答丧失代表了重大的临床挑战，需要谨慎的管理策略，包括剂量优化、转换为另一种抗TNF药物或转向不同类别的生物制剂。

重要治疗考量

在考虑抗TNF疗法时，必须权衡几个重要因素，包括免疫原性（产生针对药物的抗体）、安全性特征和最佳治疗持续时间。患者和医生必须共同评估个体风险因素、疾病严重程度和治疗目标，以选择最合适的治疗途径。

通过血液检测、临床评估以及有时内镜评估进行的定期监测有助于确保治疗随时间保持有效和安全。治疗药物监测——测量药物水平和抗体——有助于优化剂量并识别治疗失败的原因。

抗TNF治疗的未来方向

研究持续完善抗TNF治疗方法，包括头对头试验以评估最佳治疗路径、更好的瘘管管理结局指标以及生物类似药的标准化使用指南。监管机构、科学学会和制药行业的紧密合作将有助于提升知识和临床实践指南。

新兴生物标志物可能有助于预测哪些患者对特定抗TNF药物应答最佳，从而实现更个性化的治疗方法。此外，涉及抗TNF药物与其他生物制剂类别的联合疗法和序贯策略是一个活跃的研究领域。

患者关键要点

抗TNF疗法在过去二十年中改变了克罗恩病的治疗，为患者显著提高了实现和维持缓解的机会。三种可用药物——英夫利西单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗——各有特点，但共享靶向肿瘤坏死因子（TNF）这一共同机制，TNF是克罗恩病肠道炎症的关键驱动因子。

这些治疗在多项大型临床试验中证明了其对腔型和瘘管型疾病的有效性，具有诱导临床应答、促进黏膜愈合、闭合瘘管、减少皮质类固醇依赖和改善生活质量的已验证能力。尽管围绕免疫原性、安全性和治疗持续时间的考量仍然重要，抗TNF药物代表了现代克罗恩病治疗的基石。

生物类似药的出现有望在保持疗效的同时增加可及性并降低成本。患者应与其胃肠病学家密切合作，确定抗TNF疗法是否适合其具体情况，以及哪种药物可能为其个体需求提供疗效、安全性和便利性的最佳平衡。

来源信息

原文标题：克罗恩病中的抗TNF疗法
作者：Samuel O. Adegbola, Kapil Sahnan, Janindra Warusavitarne, Ailsa Hart, Philip Tozer
出版物：《国际分子科学杂志》，2018年
注：这篇患者友好型文章基于原出版物的同行评审研究。