认识癌症相关性高钙血症：患者指南

目录

• 引言：什么是癌症相关性高钙血症？
• 临床问题：患病率与预后
• 高钙血症的发生机制：体内钙系统失调
• 高钙血症的诊断：检测与评估
• 治疗策略：三大关键原则
• 补液治疗：第一步
• 保护骨骼的药物：双膦酸盐与地舒单抗
• 治疗方案比较
• 给患者的临床建议
• 认识局限性
• 信息来源

引言：什么是癌症相关性高钙血症？

高钙血症是指血液中钙含量过高的一种状况。当这种情况发生在癌症患者身上时，称为癌症相关性高钙血症。其根本原因是癌症破坏了人体正常的钙平衡机制——这一平衡通常由骨骼、肾脏和肠道精密调控。

本研究的开篇案例涉及一位60岁女性尿路上皮癌（膀胱癌）患者，她因嗜睡和食欲不振前往急诊。血液检查显示其血钙水平高达16.1 mg/dL（正常范围为8.8–10.2 mg/dL），属于危险高位，同时伴有其他指标异常，提示为癌症相关的高钙血症，而非其他病因所致。

临床问题：患病率与预后

高钙血症常使癌症治疗复杂化，病程中可能影响高达30%的患者。不过近期研究显示，患病率可能已降至约2–3%，2009至2013年间记录有1个百分点的下降，这很可能得益于预防性治疗的进步。

该状况在以下癌症类型中较为常见：

• 非小细胞肺癌
• 乳腺癌
• 多发性骨髓瘤
• 头颈部鳞状细胞癌
• 尿路上皮癌（膀胱癌）
• 卵巢癌

遗憾的是，癌症相关性高钙血症通常预示疾病已进入晚期，且预后较差。早期研究显示，高钙血症发作后的中位生存期仅为30天。尽管现代治疗手段有所进步，结局仍不容乐观，高钙血症发生后的中位生存期为25至52天。

部分患者的预后相对较好。与某些肿瘤类型相比，血液系统癌症或乳腺癌患者往往生存率更高。那些血钙水平恢复正常并接受化疗的患者，生存时间也相对更长。

高钙血症的发生机制：体内钙系统失调

根据癌症破坏钙平衡的不同方式，研究人员历来将癌症相关性高钙血症分为四类：

体液性高钙血症（最常见）
这类占大多数病例，因肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）所致。正常情况下PTHrP作为生长因子局部发挥作用，但癌细胞可将其释放入血，模拟甲状旁腺激素的作用，促使骨骼释放钙质，并令肾脏重吸收钙。

局部溶骨性高钙血症
多见于癌症转移至骨骼（尤其是乳腺癌或多发性骨髓瘤）的患者。肿瘤细胞在骨骼中产生促进骨分解的物质，从而释放钙入血。

1,25-二羟基维生素D介导的高钙血症
某些肿瘤（特别是淋巴瘤）可生成过多活性维生素D，增强食物中钙的吸收并加速骨分解。

异位性甲状旁腺功能亢进
极少数肿瘤能分泌实际的甲状旁腺激素（PTH），引发类似甲状旁腺功能亢进的效应。

最新研究提示上述分类可能过于简化。高达30%的患者可能同时存在多种机制，且一些研究发现仅有32–38%的高钙血症病例出现PTHrP升高，表明医学界对该病的理解仍在不断深化。

高钙血症的诊断：检测与评估

诊断高钙血症需通过血液检测测量钙水平并确定病因。由于低白蛋白水平可能干扰钙的测量结果，医生常使用以下校正公式：

校正钙水平 = 实测钙值 + 0.8 × (4.0 - 血清白蛋白水平)

关键的诊断检测包括：

• 甲状旁腺激素（PTH）水平——在癌症高钙血症中通常偏低
• 甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）——常升高
• 维生素D水平（25-羟基和1,25-二羟基形式）
• 血磷水平——常降低
• 肾功能测试

值得注意的是，6–21%的癌症高钙血症患者可能实际患有偶发性原发性甲状旁腺功能亢进（一种非癌症疾病），因此全面检测对正确治疗至关重要。

治疗策略：三大关键原则

癌症相关性高钙血症的治疗遵循三大基本原则：

1. 纠正脱水——高钙血症导致多尿和体液丢失
2. 抑制骨吸收——使用药物减少骨骼释放钙
3. 治疗基础癌症——控制癌症是实现长期管理的关键

治疗决策取决于血钙水平的高低、上升速度，以及患者是否出现意识模糊或精神状态改变等症状。若校正钙超过13 mg/dL、水平快速上升（每日超过1 mg/dL），或患者出现精神症状，应立即开始治疗。

补液治疗：第一步

高钙血症通过以下几种机制导致严重脱水：

• 食欲减退和呕吐
• 肾性尿崩症（肾脏无法浓缩尿液）
• 脱水引起的肾功能下降

静脉输注生理盐水是首选治疗方法，有助于恢复血容量，使肾脏能够排出更多钙质。输液速率和持续时间取决于患者脱水程度、高钙血症的严重性以及是否存在心脏基础疾病。

医生有时在补液后加用袢利尿剂（如呋塞米）以促进钙排泄，但研究未显示其效果优于单纯补液。需特别注意，利尿剂绝不能在血容量恢复前使用，否则可能加重脱水与高钙血症。

积极补液通常可使血钙下降1–2 mg/dL，但若不针对骨吸收和基础癌症进行进一步治疗，该效果仅为暂时性的。

保护骨骼的药物：双膦酸盐与地舒单抗

由于大多数癌症相关性高钙血症源于过度骨吸收，抑制该过程的药物至关重要：

双膦酸盐
这类药物（如帕米膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸）通过干扰破骨细胞（负责骨分解的细胞）功能发挥作用。静脉给药可使60–90%的患者血钙恢复正常。

研究表明唑来膦酸效果尤为显著：

• 4mg剂量在第10天使88.4%的患者血钙恢复正常
• 8mg剂量使86.7%的患者血钙恢复正常
• 帕米膦酸（90mg）仅使69.7%的患者血钙恢复正常
• 唑来膦酸起效更快，第4天即有50%的患者恢复正常，而帕米膦酸为33.3%
• 中位反应持续时间在唑来膦酸4mg组为32天，帕米膦酸组为18天

4mg剂量的唑来膦酸通常每3–4周按需给药，以应对高钙血症复发。但双膦酸盐可能加重肾脏负担，不推荐用于严重肾功能损害（肌酐清除率低于35 mL/分钟）的患者。

地舒单抗
该药是一种靶向RANKL（参与骨分解的关键蛋白）的单克隆抗体。与双膦酸盐不同，地舒单抗不影响肾功能，可用于肾功能不全者。

研究显示地舒单抗可使约70%的癌症相关性高钙血症患者血钙恢复正常。与唑来膦酸相比，它能显著延迟首次高钙血症的发生并降低复发风险。对于双膦酸盐无效的患者，地舒单抗成功使63.6%的病例血钙恢复正常。

降钙素
该激素通过减少骨吸收和增加肾脏排钙，能快速（4–6小时内）降低血钙。但其效果短暂（仅2–3天），因受体下调所致，故最适用于急性期管理，为起效较慢的药物争取时间。

治疗方案比较

不同治疗方法各有优势：

静脉生理盐水
- 使血钙降低1–2 mg/dL
- 无后续治疗时效果短暂
- 是所有患者必要的初始治疗

袢利尿剂（呋塞米）
- 可于补液后加用
- 无证据表明优于单纯补液
- 存在电解质紊乱风险

唑来膦酸（4mg 静脉）
- 最有效的双膦酸盐（88.4%反应率）
- 中位反应持续时间：32天
- 不适用于严重肾功能损害

地舒单抗（120mg 皮下）
- 对肾功能损害者有效
- 总体反应率70%
- 对双膦酸盐耐药病例反应率达63.6%

降钙素（4–8 IU/kg）
- 起效快（4–6小时）
- 作用时间短（2–3天）
- 适用于桥接治疗

给患者的临床建议

基于现有证据，以下是患者应了解的癌症相关性高钙血症管理要点：

1. 出现症状立即就医——如极度口渴、尿频、恶心、呕吐、便秘、腹痛、骨痛、肌无力、意识模糊或嗜睡
2. 理解补液是关键第一步——必要时不要拒绝静脉输液
3. 询问护骨药物——唑来膦酸是当前最有效的双膦酸盐，但如有肾脏问题，地舒单抗可能是更好选择
4. 认识癌症治疗的重要性——控制基础癌症是长期管理高钙血症的根本
5. 注意副作用——所有治疗都可能引起电解质紊乱，需密切监测
6. 了解复发常见——高钙血症易复发，常需每3–4周重复治疗

认识局限性

尽管治疗能有效降低血钙，但仍存在若干重要限制：

首先，癌症相关性高钙血症（CAH）的不良预后（中位生存期25–52天）表明，这通常是晚期难治性癌症的并发症。即使成功控制血钙，原发癌症仍是治疗重点。

其次，患者对治疗的反应存在差异。某些肿瘤类型（如肺癌和上呼吸道癌）患者及PTHrP水平较高者，可能对双膦酸盐更耐药且复发更快。

第三，所有治疗均有风险。积极补液可能导致液体负荷过重（尤其对心脏病患者），双膦酸盐可能损害肾功能，所有药物都可能引起需严密监控的电解质紊乱。

最后，现有高钙血症治疗研究规模普遍较小，仍需更多研究以优化治疗策略，尤其针对初始治疗无效的患者。

信息来源

原文标题： 癌症相关性高钙血症
作者： 特蕾莎·A·盖斯（Theresa A. Guise）医学博士、约翰·J·维索梅尔斯基（John J. Wysolmerski）医学博士
出版物： 《新英格兰医学杂志》，2022年4月14日
数字对象标识符： 10.1056/NEJMcp2113128

本文基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，在保留所有科学数据、统计结果和临床建议的前提下，将复杂的医学信息转化为患者及照护者易于理解的内容。