原发灶不明癌症（Cancer of Unknown Primary, CUP）是一种诊断难度较高的疾病，表现为癌细胞已扩散至全身，但无法确定其原始发病部位。本文系统介绍了医生如何借助分子谱分析和免疫疗法等先进检测技术，对该病进行评估与治疗。这类患者通常面临更复杂的检测与治疗方案选择，然而，靶向治疗及临床试验等最新进展为其带来了新的希望。
More from Diagnostic Detectives Network
认识原发灶不明癌症：患者诊断与治疗指南
目录
引言：临床挑战
设想一位47岁既往健康的女性，出现腹部胀气和不适症状，并在三个月内逐渐加重。检查发现腹部膨隆伴液体积聚（腹水）。检测显示贫血（血红蛋白水平10.4克/分升，正常范围12.0-14.0），肿瘤标志物升高（CA-125为168单位/毫升，正常值＜38；CEA为14.7纳克/毫升，正常值＜3.8），CT扫描显示肝脏、淋巴结和腹膜存在肿瘤伴腹水。
活检显示低分化癌，特定蛋白标志物提示胃肠道来源，但包括乳腺X线摄影、结肠镜和胃镜在内的全面检查均未能定位原发癌灶。分子谱分析也未能识别组织起源。本案例展现了患者和医生在处理原发灶不明癌症时面临的复杂挑战。
临床问题
原发灶不明癌症是肿瘤学中最棘手的诊断之一。该术语描述了一组异质性癌症，发现时已发生转移，但经标准诊断检查仍无法确定原发部位。与已知原发癌患者相比，此类诊断患者通常需要更多医疗资源，包括额外检查、急诊就诊和住院治疗。
该病症占所有癌症的2-4%，预计2025年美国新增病例约37,370例。全球发病率介于每10万人年2-15例之间，由于诊断方法和分子谱分析技术的进步能更好识别原发部位，发病率呈下降趋势。
风险因素包括吸烟、饮酒、糖尿病和癌症家族史。患者通常表现为广泛癌浸润症状，影像学显示多样癌症类型：腺癌（占59%）、低分化或未分化癌（31%）和鳞状细胞癌（9%）。癌症转移至多部位（33%）、肝脏（25%）或淋巴结（7%）等位置。
原发灶不明癌症的关键要点
患者应了解关于此病症的若干重要事实：
- 异质性本质： 这是指一组异质性转移癌，经标准检查后原发部位仍无法确定
- 需全面评估： 诊断需要详细病史、体格检查、实验室检测、影像学检查（优选增强CT扫描）以及对充足肿瘤组织的彻底病理学检查
- 先进检测技术： 虽然免疫表型分析（蛋白标志物分析）仍是诊断核心，分子谱分析现已在预测组织起源和识别可靶向基因变异中发挥关键作用
- 治疗选择： 部位特异性治疗（基于疑似原发部位治疗）和经验性化疗（标准铂类方案）均为可接受方案
- 预后挑战： 总体预后仍然较差，应鼓励参与临床试验
临床评估流程
原发灶不明癌症的诊断流程始于旨在发现任何原发病灶的全面评估。但检查范围可能受资源限制、其他医疗状况以及疾病进展速度所要求的治疗紧迫性影响。
临床评估从仔细询问病史开始，包括家族和个人癌症史。体格检查和基线实验室检测有助于指导进一步检查。所有患者应接受影像学检查，理想情况下进行胸腹盆增强CT扫描。
其他诊断方法可能包括PET扫描、MRI、乳腺X线摄影、睾丸超声（针对伴中线淋巴结肿大的年轻男性），或侵入性操作如内镜、结肠镜、支气管镜、喉镜或膀胱镜检查。这些检查根据提示可能原发来源的症状、影像学发现或病理结果进行。
由于这些癌症的非典型特性导致单一检查效果有限，基于整体疾病表现和多学科团队专业知识制定治疗计划至关重要。
免疫表型分析：病理学家如何识别癌症类型
肿瘤组织的显微镜检查结合免疫表型分析（蛋白标志物分析）仍是诊断原发灶不明癌症的基础。免疫组化检测确定组织类型的准确性很高，尤其在获得充足肿瘤组织时。
病理学家评估转移瘤时通常使用平均8.8种不同蛋白染色（范围0-20种）。遗憾的是，由于需要大量检测，近三分之二患者在临床诊疗过程中剩余组织不足以进行分子谱分析。
尽管高度依赖免疫组化检测，其识别原发器官的准确性有限，尤其对于低分化肿瘤。由于没有单一蛋白染色能明确识别组织起源，病理学家常采用分步进行的检测组合。未来可能通过深度学习方法改进组织起源判定。
分子谱分析：先进基因检测
分子谱分析在原发灶不明癌症中具有两个重要目的：预测推定原发部位（组织起源谱分析）和识别可靶向治疗的基因变异。
基于"原发灶不明癌症与已知原发部位转移癌具有相似性"的前提，已开发出多种组织起源检测方法。这些检测通过检查RNA、microRNA、DNA和甲基化模式，结合机器学习技术，预测组织起源的准确率达65%至99%。
这些策略中，仅基因表达谱分析经过随机试验评估，结果不一。这种先进检测技术代表了应对这一挑战性疾病的重要进展。
治疗方法与策略
大多数原发灶不明癌症患者的治疗主要以姑息为主，因疾病广泛扩散，仅小部分单发或有限转移患者可能通过包含放疗或手术的多学科方法达到潜在治愈。
部位特异性治疗与分子谱分析
呈现特定已知癌症特征模式的患者可按相应肿瘤指南治疗。例如：
- 男性伴成骨性骨转移和PSA升高 → 按前列腺癌治疗
- 女性伴腹膜受累的浆液性癌 → 按卵巢癌治疗
- 女性伴孤立腋窝淋巴结肿大 → 按乳腺癌治疗
- 伴颈部淋巴结肿大的鳞状细胞癌 → 按头颈部癌治疗
针对具特定分子特征的癌症：
- BRAF V600E突变 → 使用达拉非尼和曲美替尼治疗
- NTRK融合 → 使用恩曲替尼、拉罗替尼或瑞波替尼治疗
- HER2扩增 → 使用德曲妥珠单抗治疗
- 错配修复缺陷 → 使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗
- 高肿瘤突变负荷 → 使用帕博利珠单抗治疗
多项回顾性研究和前瞻性试验对部位特异性治疗与经验性化疗的获益进行了研究，结果存在冲突。两项多中心试验（CUP-NGS含130例患者和GEFCAPI 04含395例患者）正在评估分子谱分析指导治疗与经验性化疗的效果。
预后与生存展望
原发灶不明癌症传统分为"有利"和"不利"亚型，但随着分子诊断和靶向治疗进步，这些分类正在演变。有利亚型约占20%，预后优于不利疾病。
较大的不利亚型与较差生存率相关，尽管近年略有改善。生存结局似乎比已知原发部位转移癌更差，提示更具侵袭性。
不良预后因素包括：
- 男性
- 体能状态差
- 腺癌组织学类型
- 转移灶数量多
- 肝或腹膜转移
- 高中性粒细胞-淋巴细胞比值
- 特定分子变异（KRAS或NRAS突变、CDKN2A缺失）
对患者的临床建议
基于现有证据，原发灶不明癌症患者应：
- 接受全面评估： 完整病史、体格检查、实验室检测和影像学检查（优选胸腹盆增强CT）
- 确保充足组织取样： 优选空心针活检以保留组织结构便于广泛检测
- 获得多学科诊疗： 肿瘤学家、病理学家和其他专科医生的协作至关重要
- 考虑分子谱分析： 有助于预测组织起源和识别可靶向变异
- 讨论治疗选择： 部位特异性治疗和经验性化疗均为可接受方案
- 探索临床试验： 鉴于预后较差，应鼓励参与研究
- 寻求姑息支持： 症状管理和生活质量考量是护理的重要组成
来源信息
原文标题： 原发灶不明癌症
作者： Kanwal Raghav 医学博士
出版物： 新英格兰医学杂志，2025;392:2035-47
DOI： 10.1056/NEJMcp2402691
本文为面向患者的科普文章，内容基于《新英格兰医学杂志》发表的同行评审研究。文章完整保留了原始研究的重要发现、数据要点及临床建议，同时以通俗易懂的方式呈现，便于患者及照护者理解。