理解脑海绵状血管畸形：患者全面指南

目录

• 什么是脑海绵状血管畸形？
• 形成机制：疾病背后的科学
• 不同类型：家族性、散发性和放射诱发型
• 症状与临床表现
• 诊断与影像学检查
• 出血风险与可控因素
• 治疗方案与策略
• 未来方向与研究进展
• 患者建议与注意事项
• 信息来源

什么是脑海绵状血管畸形？

脑海绵状血管畸形（CCM）是大脑或脊髓内形成的异常血管团。这些病变由海绵状血管间隙构成，其间无正常脑组织分隔，手术中可见其呈葡萄串样的充血液泡状结构。

CCM约影响0.5%的普通人群，相当于每200人中约有1人患病。随着先进脑部成像技术的普及，许多医生在无症状患者中偶然发现这些病变的情况日益增多。

在医学史上，这类畸形曾有多个名称，包括血管造影隐匿性血管畸形（因常规血管造影通常无法显示）、血管瘤、海绵状瘤和海绵状血管瘤。最常见的是单一散发性CCM，约占全部病例的85%。

形成机制：疾病背后的科学

显微镜下，CCM主要由内皮细胞（血管内壁细胞）构成，细胞间紧密连接存在缺陷。这些异常血管缺乏正常的平滑肌和弹性组织，导致血管壁薄弱，易变形和破裂。

研究人员已确认三类CCM（家族性、散发性和放射诱发型）具有不同的遗传特征。对分子机制的深入认识有助于解释各类型的特性，我们将在后续章节详细探讨。

不同类型：家族性、散发性和放射诱发型

家族性CCM通常与遗传性基因变异相关，呈常染色体显性遗传伴不完全外显。这意味着若父母携带致病基因，子女有50%的遗传几率，但并非所有携带者都会出现症状。

最常见的基因变异影响三个特定基因：CCM1、CCM2和CCM3。这些变异导致内皮细胞与细胞外基质结合失败，影响多种信号通路，进而引起内皮细胞过度增生和细胞间粘附不良，形成特征性的充血液泡。

携带CCM3致病变异的患者通常病情更重，表现为MRI上病灶更多、出血倾向更强。这是因为CCM3比CCM1和CCM2影响更多细胞通路。

散发性CCM与家族性病变不同，遗传异质性更大，通常表现为单一病灶。研究人员认为其通过“二次打击”机制形成：CCM基因的一个等位基因因遗传变异丧失功能，随后体细胞丢失剩余正常等位基因。

散发性CCM还可能存在其他基因变异，包括：

• MAP3K3（约占散发病例的40%）
• RASA1
• EPHB4
• PIK3CA（约占散发病例的40%）

放射诱发型CCM通常在颅脑放射治疗后约10年出现。约8%的既往放射治疗患者报告此类病变，危险因素包括10岁以下接受治疗且放射剂量超过3000 cGy。

有限观察表明，放射诱发型CCM可能比其他类型临床进程更惰性（侵袭性较低）。这些病变可能代表两种不同实体：部分由放射诱导的血管纤维蛋白样坏死导致，另一些则具有更典型的组织学特征。

症状与临床表现

CCM症状通常由病灶内部或周围出血以及畸形本身生长引起。最常见表现包括：

• 局灶性癫痫（约占50%病例）
• 局灶性神经功能缺损（约占25%病例）
• 头痛

症状与病灶位置相关。散发性CCM常见于：

• 大脑半球（约占66%病例）
• 脑干（约20%）
• 小脑（6%）
• 基底节或深部核团（约8%）

与动静脉畸形或动脉瘤等动脉源性病变相比，CCM出血致死率较低，因其出血量有限。然而，20-50%的CCM无症状，是在因头痛等其他原因进行影像学检查时偶然发现。

诊断与影像学检查

CCM在MRI上因多房结构呈现特征性“爆米花”样外观，尤其在对比增强图像和T2加权序列上。散发性形式常伴发育性静脉异常，这是一种看似异常的正常静脉引流模式。

出血性CCM显示含铁血黄素环（来自破碎血细胞的铁储存复合物），产生“磁敏感伪影”——MRI上信号增强的光晕，在磁敏感加权序列中尤为明显。

不同成像技术提供互补信息：

• T2加权MRI更清晰显示CCM及其与邻近脑结构的解剖关系
• 磁敏感加权MRI对检测小病灶更敏感，尤其在家族性病例中
• 钆增强MRI有助于识别与CCM相关的发育性静脉异常

计算机断层扫描（CT）检测CCM的敏感性通常低于MRI，但可识别出血，并可能显示长期病灶中的钙化。

出血风险与可控因素

非家族性CCM的颅内出血风险因临床表现差异显著：

• 偶然发现病灶的患者年风险约0.1-1%
• 出血起病者年风险约3-10%
• 首次出血后1-5年内再出血风险约14-56%

脑出血的最大危险因素是既往出血史。携带CCM3致病变异的患者比散发性CCM患者症状性出血风险更高，病灶数量更多。

总体而言，家族性病变患者年出血率约4%，约60%患者经历症状性出血，约32-60%出现癫痫发作。

CCM患者在常规运动、游乐设施、体育活动或航空旅行中似乎未增加出血风险。但可能导致脑震荡的活动（如橄榄球对抗或拳击）理论上可能增加风险，癫痫患者需对驾驶或潜水等活动进行限制。

单中心研究显示出血与以下因素存在非显著趋势关联：

• 控制不佳的糖尿病
• 尼古丁使用
• 极低维生素D水平

重要的是，妊娠和常规使用抗血栓药物似乎不增加CCM出血风险。

治疗方案与策略

手术切除通常是大多数症状性CCM的一线治疗。主要适应症包括症状性或进行性生长、出血以及源自CCM区域的癫痫发作。

病例系列显示治疗结果：

• 切除术后80%患者癫痫得到控制
• 约1%病例病灶复发
• 手术导致长期神经功能缺损风险约4%

部分研究中，与晚期切除相比，早期切除与癫痫相关的CCM与更好的长期癫痫控制相关。未出血、无症状或位于高风险手术区域（如脑干或丘脑）的CCM通常需要个体化风险评估，多采用观察而非手术切除。

立体定向放射治疗也对CCM有效，尤其适用于手术难以到达的病灶。该方法显示：

• 约80%患者出现部分或完全反应
• 约56%患者临床改善

激光间质热疗等微创手术技术的进步扩大了可治疗CCM的范围，可能改善预后，尽管尚未在临床试验中与开放切除直接比较。

未来方向与研究进展

研究人员正在探索重新利用现有药物（如普萘洛尔和他汀类药物）治疗CCM的可能性。2期试验和自然史研究显示抗血栓药物可小幅但显著降低出血发生率，但目前尚未推荐这些方法。

新兴研究表明肠道微生物组可能在CCM严重程度中起作用，特别是由PDCD10变异引起的CCM3。当前研究正在评估这些患者的严重临床病程是否可能部分由细菌脂多糖（LPS）通过TLR4通路驱动肠道介导的MEKK3过度活化所致。

最有前景的是理解这些畸形的遗传驱动因素。针对CCM1-CCM2-CCM3-MEKK3通路特定靶点设计的小分子药物可能减少CCM生长、进展和出血，为有效非手术治疗提供可能。

目前多项CCM药物干预措施正在临床试验中评估，包括Rho激酶-ROCK抑制剂，但相对较短的观察时间限制了对其潜在疗效的当前认知。

患者建议与注意事项

基于现有证据，CCM患者应考虑以下事项：

1. 基因筛查对大多数单一CCM患者并非必需，因其通常为散发性。但对于多发性CCM、有家族史或相关表现的患者，则建议筛查。
2. 定期监测推荐用于出血患者、家族性CCM患者及儿童（因预期寿命更长）。通常通过MRI实现，尤其当出现新临床症状时。
3. 活动调整需根据个体风险因素考量。尽管日常活动多属安全，患者应避免高脑震荡风险的活动，若曾有癫痫发作则需限制驾驶或特定娱乐活动。
4. 治疗决策应通过多学科会诊制定，根据病灶位置、症状及个体因素综合评估干预与观察的风险收益比。

来源信息

原文标题：中枢神经系统海绵状血管瘤

作者：Edward R. Smith, Allan H. Ropper

出版物：《新英格兰医学杂志》，2024年3月14日

DOI：10.1056/NEJMra2305116

本文患者友好型内容基于《新英格兰医学杂志》发表的同行评审研究，在保留原始研究所有重要发现、数据点和临床建议的同时，使患者及照护者更易理解。