目录
- 引言：什么是慢性脑膜炎？
- 症状与临床表现
- 鉴别诊断：感染性与非感染性病因
- 诊断评估与检测
- 影像学检测技术
- 新型诊断技术
- 何时需要进行脑组织活检
- 经验性治疗方案
- 预后与长期结局
- 患者需知的关键结论
- 信息来源
引言：什么是慢性脑膜炎？
慢性脑膜炎是指覆盖大脑和脊髓的保护膜（脑膜）发生炎症，持续时间至少4周且未见好转。该病与急性脑膜炎显著不同，后者起病急骤且通常较快消退。自1987年以来，已知病因范围大幅扩展，使临床诊断和治疗日趋复杂。
随着新病原体的发现和分子检测技术的进步，医学领域已发生重大变革。例如，下一代测序技术使医生能够在无预设目标的情况下筛查病原体。此外，长期免疫抑制治疗的普及使机会性感染（如隐球菌性脑膜炎）在美国的发病率已接近细菌性脑膜炎。
数据显示，美国每年因隐球菌性脑膜炎住院的患者约3400例，而细菌性脑膜炎约为3600例。本文主要讨论影响软脑膜（内两层脑膜）或硬脑膜（外层坚韧膜）的病变，不包括以脑实质受累为主的脑炎。
症状与临床表现
慢性脑膜炎患者常出现持续性症状，严重程度可能波动但不会完全消失。最常见症状包括：
- 头痛：通常持续存在，但位置、性质和模式缺乏特异性
- 嗜睡与疲劳：持续疲倦，休息后不易缓解
- 精神状态改变：思维模糊或注意力难以集中
- 发热：多为低热但长期存在
若头痛进行性加重，尤其伴随意识模糊和发热，应立即就医，必要时需行腰椎穿刺检查脑脊液（CSF）以寻找炎症证据。颅神经功能障碍（如听力下降或复视）也可能提示慢性脑膜炎，因为这些神经在穿越脑周液性空间时易受影响。
约40%的慢性脑膜炎患者会出现认知功能改变，但具体比例因病因而异。在某些情况下，认知改变可能是唯一显著症状，使慢性脑膜炎成为快速进展性痴呆（尤其有免疫抑制史者）的鉴别诊断之一。
与急性或亚急性脑膜炎相比，颈部强直在慢性脑膜炎中较少见，非感染性病因者更为罕见。例如，一项针对神经结节病（一种炎症性疾病）的回顾显示，83例患者中65例患有慢性脑膜炎，但无人出现脑膜刺激征或颈部强直。
炎症变化可能导致脑积水（脑内液体积聚）和颅内压升高，隐球菌性脑膜炎尤为常见。感染性或炎症性脑血管炎可能引发癫痫或中风样发作。炎症过程还可累及颅神经和神经根，导致颅神经病变或神经根病。
鉴别诊断：感染性与非感染性病因
慢性脑膜炎大致分为感染性和非感染性两类。患者的居住地、旅行史、免疫状态和基础疾病为诊断提供重要线索。对肺、皮肤、肝、脾、关节、眼和淋巴结的系统检查有助于发现常伴随慢性脑膜炎的炎症性或肉芽肿性疾病。
例如，葡萄膜炎（眼部炎症）提示可能存在结节病、淋巴瘤、白塞病或罕见的“葡萄膜-脑膜综合征”。类风湿关节炎和结节病既可引发脑膜炎症，也会增加机会性感染风险。神经系统肿瘤或囊肿（如皮样囊肿或颅咽管瘤）若内容物泄漏至CSF中，可诱发化学性脑膜炎。
脑膜旁感染和炎症反应可在CSF中引起无菌性炎症，表现为慢性脑膜炎。许多曾被认为是特发性硬脑膜炎的病例，现已知与IgG4相关疾病或类风湿关节炎脑膜受累有关。
感染性病因存在地域差异。在结核病流行地区，经验性抗结核治疗常在诊断明确前即开始。球孢子菌病在美国西南部流行，组织胞浆菌病和芽生菌病则多见于中西部上游及俄亥俄、密西西比河流域。
太平洋沿岸的格特隐球菌可在免疫正常者中引起慢性脑膜炎。美国东北部和中西部上游需考虑莱姆病。目前，隐球菌性脑膜炎是免疫受损者和HIV感染者中最常见的病因。
无丙种球蛋白血症或接受B细胞耗竭治疗者易患慢性肠道病毒脑膜炎。2012年，美国污染糖皮质激素的硬膜外注射曾引发慢性真菌性脑膜炎暴发。有神经外科史、脑室-腹腔分流术、耳部手术或糖尿病者易发生细菌和真菌感染。
主要病因分类如下：
- 感染性病因：
- 细菌性：结核分枝杆菌、莱姆病、梅毒
- 真菌性：隐球菌、组织胞浆菌、芽生菌
- 寄生虫性：绦虫、广州管圆线虫
- 病毒性：HIV、慢性肠道病毒
- 肿瘤性病因：
- 脑膜癌病（癌症脑膜转移）
- 脑膜淋巴瘤病（淋巴瘤脑膜浸润）
- 白血病浸润
- 自身免疫性病因：
- 肉芽肿性多血管炎
- 类风湿关节炎
- 干燥综合征
- IgG4相关疾病
- 神经结节病
- 化学性病因：
- 颅咽管瘤泄漏
- 皮样或表皮样囊肿泄漏
- 脑膜旁感染性病因：
- 慢性硬膜外脓肿
- 颅骨或椎骨慢性骨髓炎
影像学检测技术
头部影像学技术的进步显著提升了对软脑膜炎（累及内膜和CSF腔隙）和硬脑膜炎（累及外膜）的检出能力，并能区分二者。颅骨和脊柱成像对于识别引起无菌性脑膜反应的局灶性或脑膜旁感染至关重要。
头部计算机断层扫描（CT）可排除可能导致无菌性脑膜炎的占位病变，并在腰椎穿刺前评估脑积水和占位效应。尽管CT可能显示脑膜强化并为腰穿提供安全保障，但其对确定慢性脑膜炎病因帮助有限。
头部磁共振成像（MRI）增强扫描在慢性脑膜炎中可能表现正常，或在专用序列上显示脑沟和基底池高信号。注射对比剂后，常可见基底蛛网膜下腔和软脑膜异常强化。
硬脑膜强化提示硬脑膜炎，需关注肉芽肿性疾病或IgG4相关硬脑膜炎等病变。硬脑膜平滑弥漫性强化而无软脑膜强化可能表明颅内低压（如自发性CSF漏或近期腰穿），有时易与慢性脑膜炎混淆。MRI神经成像也有助于选择脑活检部位。
诊断评估与检测
慢性脑膜炎患者的CSF细胞计数几乎总是升高，除非存在严重免疫抑制或某些肿瘤性脑膜炎。由于病程慢性，通常表现为淋巴细胞为主的细胞增多。但结核性脑膜炎等感染可能呈持续性中性粒细胞增多，为诊断提供线索。
慢性中性粒细胞性脑膜炎也见于自身免疫病（如斯蒂尔病）和病因未明病例。嗜酸性粒细胞增多可能提示寄生虫或球孢子菌感染。CSF蛋白浓度几乎总是升高（虽非特异），CSF葡萄糖降低（低糖脑脊液）常见于感染性和部分非感染性病因，其他病因中可能正常。
推荐诊断方法包括：
- 腰椎穿刺——若初次阴性，最多重复三次以进行真菌和分枝杆菌培养
- CSF细胞学检查——若初次阴性，重复两次
- CSF隐球菌抗原检测
- CSF细菌培养
- CSF蛋白、葡萄糖测定和细胞计数
- CSF梅毒和真菌血清学检测
- 头部钆增强MRI
- 血清梅毒、HIV、莱姆病抗体检测
- 胸部CT扫描排查淋巴结病、肉芽肿或肿瘤
- 结核菌素皮肤试验或干扰素-γ释放试验
大体积CSF采样（每样本10-20毫升）可提高结核性和真菌性脑膜炎的诊断敏感性。血液和CSF血清学检测及正电子发射断层扫描有助于发现隐匿性系统性疾病，对疑难病例具有价值。
采用新技术的CSF结核分枝杆菌PCR检测敏感性估计达95%。血液中分枝杆菌抗原干扰素-γ反应阴性不能排除结核性脑膜炎。对于难培养微生物，数日内三次腰穿通常足以排除诊断。
CSFβ-D-葡聚糖检测有助于在培养或特异性抗原检测阴性者中识别念珠菌或外瓶霉感染。部分曲霉菌脑膜炎病例中CSF半乳甘露聚糖检测呈阳性。若抗生素使用决策受影响，部分实验室可开展细菌16S核糖体RNA基因PCR检测。
通常两次大容量腰穿细胞学检查足以检测肿瘤性脑膜炎。发现机会性病原体时需详细评估HIV感染和免疫状态。细胞免疫缺陷和免疫球蛋白缺乏与感染性慢性脑膜炎相关。
新型诊断技术
美国多家实验室现采用商品化多病原体CSF PCR检测诊断急性脑膜炎和脑炎，但这些技术对慢性脑膜炎价值有限（慢性肠道病毒脑膜脑炎除外，因缺乏该检测则难以确诊）。
虽然这些CSF检测组合包含隐球菌检测，但其敏感性仅52%，而独立隐球菌抗原检测达90-95%。宏基因组或二代测序等新方法不限于特定病原体，可提供CSF中所有细菌、真菌或病毒核酸的测序信息。
二代测序在慢性脑膜炎评估中的敏感性和特异性尚待明确。一项针对7例疑难患者的研究发现了多种病原体，但难以推断其在更大人群中的诊断价值。
对梅奥诊所53例诊断不明患者及外部送检的27例样本进行CSF宏基因组测序显示，诊断率仅15%，且过半检出感染与临床表现不符。该技术需复杂计算支持，虽费用高昂，但可能比影像学和脑活检更经济。
尽管二代测序的应用障碍并非不可逾越，目前仍不推荐作为慢性脑膜炎的常规初筛。随着技术进步，这些方法有望揭示更多感染性脑膜疾病。新发现的神经元自身抗体（如抗GFAP星形细胞病相关抗体）可能提示自身免疫性脑膜脑炎。
脑活检的适用情况
对于神经系统进行性恶化、全身及CSF检查未确诊的慢性脑膜炎患者，可考虑脑及脑膜活检以明确诊断。关于慢性脑膜炎活检阳性率的数据有限。
一项1994年的单中心回顾性研究对37例全面评估患者（半数存在MRI软脑膜异常）发现，非强化区域活检仅使9%患者确诊，而强化区域活检诊断率达80%。4例二次活检者中3例获诊。
即使未确诊，非特异性病理改变也可指导经验性治疗。肉芽肿特征（而非血管炎）可能提示需尝试神经结节病治疗。坏死性肉芽肿可根据临床情况试用抗结核或抗真菌治疗。部分慢性脑膜炎患者虽经全面检查仍难以确诊。
经验性治疗方案
若无创检查甚至脑活检未能确诊，通常选择抗结核、抗真菌或糖皮质激素进行经验性治疗。除非暴露史或其他信息提示敏感病原体，一般不推荐经验性抗生素治疗。
在结核病高发地区，排除隐球菌性脑膜炎后经验性抗结核治疗被视为合理。但并非所有病例均适用——当神经结节病可能性高于结核时，有时会试用糖皮质激素。
部分情况下推荐结核性脑膜炎联合糖皮质激素治疗，但若未确认结核感染，使用激素可能影响观察CSF细胞对经验性抗结核治疗的反应。在结核病少见地区，对全面评估未确诊的慢性脑膜炎单独使用糖皮质激素，并在4-8周后随访临床和影像学评估是合理的。
预后与长期结局
慢性脑膜炎病因多样，无法给出通用预后判断。未来更改进且普及的PCR检测（如结核杆菌检测）和二代测序技术可能发现更多感染性脑膜疾病。
针对慢性脑膜炎结局的纵向研究甚少。一项1994年研究（早于PCR和二代测序时代）对49例未确诊患者平均随访50个月，最终10例确诊（8例肿瘤性脑膜炎，2例组织胞浆菌脑膜炎），其余39例中33例虽病程迁延但结局良好。2例未确诊者死亡。
主要在美国中西部上游地区实施的经验性抗结核治疗并未改变疾病进程。糖皮质激素可缓解症状的印象，凸显了治疗决策的复杂性。
患者须知核心结论
慢性脑膜炎是一种诊断挑战性疾病，其病因、诊断流程和治疗方法均不同于急性脑膜炎。该病与众多潜在感染性和非感染性炎症疾病相关，需要坚持不懈的随访。
患者应理解诊断通常需多次检测和操作，包括重复腰穿、高级影像学检查，有时甚至脑活检。确诊后需针对特定病因个体化治疗，若全面检查仍无法确定病因则可能需要经验性治疗。
随着二代测序等新技术日益完善和普及，诊断率有望提升。持续头痛、认知改变或其他神经系统症状超过四周者应接受全面神经学评估以排除这一严重疾病。
来源信息
原文标题：慢性脑膜炎
作者：Allen J. Aksamit, M.D.
出版物：《新英格兰医学杂志》，2021年9月2日
DOI：10.1056/NEJMra2032996
本文基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，以患者易懂的方式编写，旨在帮助理解慢性脑膜炎的复杂医学信息。个人医疗建议请务必咨询专业医护人员。
