在美国，子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）的发病率持续攀升，肥胖是其最主要的危险因素，占病例总数的57%。不同族裔间的差异尤为显著，非裔女性年发病率增长率为2.3%，远高于白人女性的0.3%。即便在排除癌症分期的影响后，非裔女性的死亡率仍然更高。近年来，微创手术技术和前哨淋巴结定位的应用显著降低了术后并发症风险。同时，分子研究识别出四种不同的癌症亚型，为开发新型靶向治疗方案——尤其是针对复发性疾病——提供了新的方向。
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认识子宫内膜癌：风险、治疗与新进展
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引言：为何关注子宫内膜癌
子宫内膜癌是发生于子宫内膜的恶性肿瘤，已成为美国日益突出的公共卫生问题。与多数其他癌症不同，其发病率和死亡率均呈上升趋势。这一现象与肥胖流行密切相关，因为超重是该病最重要的风险因素之一。
近年来，治疗方法取得显著进展。外科医生现已采用前哨淋巴结定位、微创子宫及附件切除等先进技术。癌症基因组图谱（TCGA）项目的突破性研究揭示了该病的生物学复杂性，为个体化治疗提供了新方向。
尽管取得这些进步，仍存在令人担忧的差异：黑人女性不仅侵袭性亚型比例异常偏高，即便在相同分期下预后也更差。随着肥胖率持续攀升，亟需新的防治策略应对这一严峻挑战。
流行病学与风险因素
子宫内膜癌与多种可改变的风险因素密切相关。肥胖及相关代谢性疾病（如糖尿病、多囊卵巢综合征）显著增加患病风险。此外，雌激素暴露过多的情况——包括分泌雌激素的肿瘤、单用雌激素的激素替代疗法——也会提高患病概率。
研究已量化以下特定风险：
- 他莫昔芬使用使子宫内膜样癌和非子宫内膜样癌风险增加约一倍
- 连续使用他莫昔芬超过5年，风险最高增至四倍
- 体重指数（BMI）正常女性终生患病风险为3%
- BMI每增加5个单位，患病风险上升超50%
保护因素包括生育史（产次越多风险越低）和口服避孕药（可降低30-40%风险，且保护效应随使用时间延长而增强，停药后仍可持续数十年）。
患者确诊中位年龄为63岁，但监测数据显示50岁以下病例持续增加。这一趋势尤其值得关注，因为年轻肥胖患者常希望保留生育功能，使治疗决策更趋复杂。
预防与早期筛查
对于确诊早期子宫内膜癌或癌前病变（复杂性非典型增生，CAH）的年轻肥胖患者，除子宫切除术外还存在保守治疗选择。这类患者多伴有排卵障碍，导致子宫内膜受雌激素过度刺激而缺乏孕激素保护。
替代治疗方案包括口服孕激素或含孕激素宫内节育器（IUD）：
- 口服孕激素：CAH完全缓解率65.8%，癌症完全缓解率48.2%
- 复发率：口服治疗后CAH为23.2%，癌症为35.4%
- 含孕激素IUD：12个月时CAH完全缓解率91%，癌症完全缓解率54%
高级别肿瘤或肌层浸润者不适合保守治疗，需行标准子宫切除术。
遗传因素亦发挥作用。林奇综合征（由MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因突变引起）患者终生患病风险达40-60%，中位发病年龄48岁（普通人群为63岁）。该综合征约占所有子宫内膜癌的3%，占50岁以下病例的9%。
子宫内膜癌的种族差异
子宫内膜癌结局存在显著种族差异。虽然所有人群发病率均上升，但黑人女性增长最为迅猛。1990-2017年监测数据显示：
- 白人女性：年增长率0.3%（P<0.05）
- 黑人女性：年增长率2.3%（P<0.05）
- 总体人群：年增长率0.5%（P<0.05）
考虑到黑人女性子宫切除率更高，实际差异更为突出。经子宫切除率校正后，其发病率异常上升更加明显。
尤其值得关注的是黑人女性侵袭性非子宫内膜样肿瘤比例更高。人群研究显示，与同龄白人女性相比，50岁以下黑人患者更易在晚期被诊断为高级别非子宫内膜样肿瘤。即使校正分期和肿瘤特征后，年轻黑人女性的早期肿瘤死亡风险仍高出24%。
这些差异源于多因素作用，可能涉及生物学特性、医疗资源可及性及系统性医疗不平等，亟需针对性研究与实践干预。
子宫内膜癌的病理类型
子宫内膜癌主要分为两类，具有不同特征和预后：
子宫内膜样癌（占80%）通常起源于复杂性非典型增生（CAH），多与肥胖、无拮抗雌激素治疗或雌激素分泌肿瘤相关。
非子宫内膜样癌（占20%）包括三种主要亚型：
- 子宫浆液性癌（最常见非子宫内膜样类型）
- 透明细胞癌
- 癌肉瘤（恶性混合性苗勒管肿瘤）
这些侵袭性肿瘤呈激素非依赖性发展，无明确癌前病变，多见于老年绝经后女性，预后较差。37%的子宫浆液性癌患者在无肌层浸润证据时已出现宫外扩散。
子宫内膜样癌采用FIGO分级系统：
- 1级：实性成分<5%
- 2级：实性成分5-50%
- 3级：实性成分>50%
1-2级属低级别，预后较好；3级预后中至差。癌肉瘤预后最差，其次为透明细胞癌和浆液性癌。
分子分型与检测
癌症基因组图谱（TCGA）项目通过全基因组分析确立了四个分子亚型：
- 超突变型：特征为POLE突变，突变负荷最高，生存期显著延长
- 高突变型：主要为微卫星不稳定（MSI）的子宫内膜样癌
- 低拷贝数型：最大亚组，多为微卫星稳定子宫内膜样癌
- 高拷贝数型：特征为TP53突变，常见于浆液性癌
该分类修正了"年轻肥胖患者均为激素驱动型且预后良好"的旧认知。部分患者实为WNT-β-catenin通路激活驱动的子宫内膜样癌。
特定基因突变具有预后价值：
- TP53突变：预后较差（尤其在3级肿瘤中）
- CTNNB1突变：与子宫内膜样癌不良预后相关
- POLE突变：生存期延长
- 错配修复缺陷：影响预后及治疗选择
分子检测对识别林奇综合征至关重要，这类患者结肠癌风险增高，其家族成员可能受益于 predictive基因检测和加强筛查。
手术治疗与分期
手术仍是子宫内膜癌主要治疗手段。当前标准方案包括腹腔镜/机器人辅助子宫及附件切除联合前哨淋巴结评估。
两项随机试验证实微创手术优势：
- 显著降低术后并发症
- 改善短期生活质量
- 长期生存率相当
淋巴结评估策略取得重大进展。传统淋巴结清扫导致＞30%患者出现淋巴水肿，且增加手术时长与出血风险。现行前哨淋巴结方案包括：
- 宫颈注射吲哚菁绿染料
- 识别并切除双侧前哨淋巴结
- 前哨淋巴结未显影时行侧特异性清扫
- 前哨淋巴结超分期病理检查
该方法准确性获临床验证：多中心前瞻性试验显示前哨淋巴结识别率86%，假阴性率仅2.8%。高风险患者（3级或浆液性癌）中识别率仍达89%，假阴性率4.3%。
术后根据FIGO系统进行病理分期，指导后续治疗。
临床意义
本研究对子宫内膜癌防治具有重要启示：
肥胖与57%的病例相关，凸显体重管理的重要性。女性应知晓BMI每增加5个单位，风险上升超50%。
希望保留生育功能的年轻早期患者，孕激素治疗为子宫切除术提供可行替代方案，完全缓解率因治疗方案和病变类型（CAH vs. 癌）达54%-91%。
分子分型推动个体化治疗：错配修复缺陷患者可能适用免疫检查点抑制剂，特定基因突变者或受益于靶向治疗。
针对黑人女性发病率和死亡率异常增长，需提高对该病症状的警觉性，早期发现和规范治疗对消除差异至关重要。
当前认识的局限
尽管取得显著进展，仍存在重要知识空白：
种族差异加剧的原因尚未明确，尤其为何黑人女性更易罹患侵袭性亚型。需更大规模研究探索生物学及社会经济因素。
分子分型向临床转化滞后。TCGA确定的四类亚型因检测成本与复杂性尚未成为常规实践。
简化生物标志物检测法（如PORTEC-4a试验研究的分子风险分析）正在评估中，但尚未推广。
某些亚型（如透明细胞癌）的分子机制仍需深入研究，该类型存在基因组异质性，部分特征同时类似子宫内膜样癌和浆液性癌。
患者建议
基于现有证据建议：
- 体重管理：保持健康BMI，肥胖是最强可改变风险因素
- 定期筛查：关注异常出血等症状，及时就医
- 遗传咨询：个人或家族史（尤其50岁前患子宫内膜癌/结肠癌）者考虑基因检测
- 治疗探讨：希望保留生育功能的年轻患者应与妇科肿瘤专家讨论保守方案
- 寻求二次诊疗：选择具备前哨淋巴结定位和微创手术经验的专家
- 权益倡导：少数族裔患者应主动与医疗团队讨论诊疗差异
- 分子检测：复发/晚期患者咨询肿瘤分子谱分析以探索靶向治疗
另需知悉：口服避孕药可降低30-40%风险，保护效应随使用时间延长而增强，停药后仍持续数年。
信息来源
原文标题： 子宫内膜癌
作者： Karen H. Lu, M.D. 与 Russell R. Broaddus, M.D., Ph.D.
来源： 新英格兰医学杂志
日期： 2020年11月19日
卷期： 383;21
页码： 2053-2064
DOI： 10.1056/NEJMra1514010
本文基于新英格兰医学杂志发表的同行评审研究，在保留所有科学发现、数据及临床信息的前提下，以更易理解的方式呈现给受教育程度良好的患者群体。
（注：专业术语遵循中国大陆临床标准译法，首次出现的英文缩写均标注中文全称，数据与单位保持精确，文体符合医学文献规范。）