认识毛细胞白血病：患者全面指南

目录

• 引言：什么是毛细胞白血病？
• 谁会患上毛细胞白血病？流行病学与临床特征
• 症状与临床表现
• 病理特征与诊断
• 遗传基础：BRAF V600E突变
• 治疗方法
• 一线治疗选择
• 对患者的临床意义
• 局限性与注意事项
• 患者建议
• 信息来源

引言：什么是毛细胞白血病？

毛细胞白血病（HCL）是一种独特的血液癌症，于1958年首次被确认为独立疾病。其名称源于癌细胞在显微镜下呈现的特征性“毛状”外观，由细胞表面的细长突起造成。多年来，医学界对这些细胞的来源存在争议，现已明确它们起源于成熟B细胞——一种正常情况下帮助抵抗感染的白细胞。

毛细胞白血病的治疗随时间显著演进。20世纪80年代，干扰素α成为首个有效疗法。随后在80年代末出现的嘌呤类似物至今仍是标准治疗。最重要的突破发生在2011年，研究人员发现约95%的病例由一种称为BRAF V600E的特定基因突变引起。这一发现催生了新的诊断检测方法和针对该遗传异常的特异性靶向治疗。

谁会患上毛细胞白血病？流行病学与临床特征

毛细胞白血病属于罕见癌症，仅占所有淋巴瘤的1.4%。在欧洲和美国，年发病率约为每10万人0.28至0.30例。值得注意的是，该病在亚洲、非洲和阿拉伯国家的发生率较低。由于治疗无法完全根除疾病且患者常经历复发，实际患病率（即患有此病的总人数）高于发病率——欧洲约为每10万人3.12例，相当于2008年时约有15,000例患者。

该病呈现出明确的人口分布特征：

• 诊断中位年龄： 55-60岁
• 性别分布： 男性明显居多，男女比例约为4:1
• 年龄限制： 不发生于儿童
• 治疗反应： 60岁以下女性在接受嘌呤类似物治疗后，可能需要更长时间才需二线治疗，与同龄男性相比

得益于现代治疗，毛细胞白血病患者的预期寿命现已接近普通人群水平。

症状与临床表现

毛细胞白血病患者通常表现为各类血细胞减少（血细胞减少症），且血液中白血病细胞比例通常较低。然而，约10-15%的患者白细胞计数偏高，循环中的毛细胞白血病细胞较多。几乎所有病例都伴有单核细胞减少（单核细胞计数低）。

最常见的体征是脾肿大（脾脏增大），见于80-85%的患者。脾脏可能显著增大，导致左上腹不适，偶可发生脾梗死（因血流阻塞导致的组织坏死）。全身症状如夜间盗汗和体重减轻较为少见。

出现症状时，多与血细胞减少相关：

• 疲劳（由贫血引起）
• 出血或瘀伤（由血小板低引起）
• 感染（由中性粒细胞和单核细胞低引起）

约20-30%的患者在病程中可能发生机会性感染，这与疾病相关的中性粒细胞减少、单核细胞减少，以及嘌呤类似物治疗引起的T细胞耗竭有关。约20%的病例是在常规检查中发现血细胞减少或脾肿大后，经进一步检测偶然确诊的。

病理特征与诊断

毛细胞白血病主要累及骨髓、脾脏和外周血。癌细胞为中小型成熟B细胞，胞浆丰富，细胞核呈卵圆形或有裂痕。其最显著的特征是表面环绕的细长突起，使它们在显微镜下呈现“毛状”外观。

骨髓活检常显示“煎蛋”样模式，源于细胞核间的大量胞浆。骨髓中常见网状纤维增生，这常导致“干抽”——穿刺时难以获取骨髓样本。这些细胞的增殖率非常低。

毛细胞白血病细胞表达所有正常B细胞标志物（CD19、CD20、CD22、PAX5、CD79a），但也呈现异常的免疫表型，阳性表达：

• CD103
• CD11c
• CD25
• CD123
• DBA44
• FMC7
• CD200
• T-bet

最敏感和特异的两个标志物是膜联蛋白A1和BRAF V600E突变蛋白，两者均可通过骨髓样本的特殊染色检测。检测这些标志物至关重要，有助于区分真正的毛细胞白血病与形态相似但需不同治疗方法的其他疾病。

遗传基础：BRAF V600E突变

毛细胞白血病研究的一项突破性进展，是发现至少95%的病例由BRAF V600E突变驱动。这种遗传改变具有稳定性，即使在初次诊断数十年后疾病复发时仍然存在。

BRAF基因通常编码一种调节细胞生长和存活的蛋白质。V600E突变改变了该蛋白质的一个氨基酸，导致其持续激活。这通过RAF-MEK-ERK通路引发连续信号传导，促进癌细胞存活并形成毛细胞白血病细胞的典型特征，包括其毛状外观。

在大多数情况下，毛细胞白血病细胞携带一个正常BRAF基因和一个突变基因。然而，约20%的病例通过7号染色体缺失丢失了正常基因。没有BRAF V600E突变的罕见病例可能携带其他BRAF突变或特定染色体易位。

虽然BRAF V600E是主要驱动因素，但有时会发生额外的遗传改变，涉及：

• KLF2转录因子
• CDKN1B/p27细胞周期抑制剂
• KMT2C/MLL3组蛋白甲基转移酶

这些额外改变可能与BRAF突变协同驱动癌症，但仅靶向BRAF突变就足以逆转毛细胞白血病细胞的许多特征。

治疗方法

毛细胞白血病的治疗决策取决于多个因素，包括症状严重程度和血细胞计数。对于10-20%没有临床显著血细胞减少（血红蛋白≥10 g/dL，中性粒细胞≥1000/μL，血小板≥100,000/μL）且无症状性器官增大或反复感染的患者，通常建议采取“观察等待”策略。

需要治疗的患者，嘌呤类似物（克拉屈滨或喷司他丁）是高效的标准方案。这些药物使约80-90%的患者达到完全缓解。完全缓解的定义为：

• 血细胞计数接近正常（血红蛋白≥11 g/dL，中性粒细胞≥1500/μL，血小板≥100,000/μL）
• 无可触及的脾肿大
• 骨髓或血涂片中无可见毛细胞

即使达到完全缓解，通过专门检测仍可能发现微小残留病灶（MRD）。与部分缓解相比，完全缓解后的缓解持续时间通常更长（中位无复发生存期超过10年）。

一线治疗选择

抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗也对毛细胞白血病有效，常能诱导缓解，但多为部分缓解。将利妥昔单抗与嘌呤类似物联合作为一线治疗的研究显示出良好前景：

采用联合方案时：

• 几乎所有患者都能达到完全缓解
• 检测不到微小残留病灶的患者比例显著提高
• 预计能带来更持久的缓解

然而，一项关于克拉屈滨序贯利妥昔单抗的研究显示，在中位随访16年时，无论患者是否达到微小残留病灶阴性状态，总生存率都非常理想。这表明，虽然清除可检测疾病有益，但即使存在少量残留病灶，患者仍能长期保持良好的健康状况。

使用BRAF抑制剂（维莫非尼或达拉非尼）的新型无化疗策略，越来越多地用于复发或难治性毛细胞白血病患者，以及伴有活动性感染的患者。这些靶向治疗也正被探索作为化疗的前线替代方案。

对患者的临床意义

BRAF V600E突变的发现深刻改变了毛细胞白血病的诊疗模式。对患者而言，这意味着：

1. 更精准的诊断： 检测BRAF V600E或膜联蛋白A1有助于区分真正的毛细胞白血病与需要不同治疗方案的其他疾病

2. 靶向治疗选择： BRAF抑制剂为合适的患者提供了无化疗的替代方案

3. 监测便利性： 该突变可在血液样本中追踪，允许进行创伤更小的监测

4. 改善的预后： 通过现有治疗，毛细胞白血病患者的预期寿命已接近普通人群

BRAF V600E突变随时间的稳定性意味着，即使疾病在多年后复发，靶向治疗仍然有效。

局限性与注意事项

尽管治疗取得显著进展，但仍存在几个重要限制：

1. 无法根治： 现有治疗不能完全消除疾病，复发较为常见

2. 治疗副作用： 嘌呤类似物可能引起显著副作用，包括：

• 皮疹
• 中性粒细胞减少（中性粒细胞计数低）
• 发热
• 感染
• 长期T细胞淋巴细胞减少（尤其是CD4+ T细胞）

3. 感染风险： 约20-30%的患者在病程中可能发生机会性感染，这与疾病本身及治疗影响有关

4. 诊断挑战： 极少数骨髓细胞构成很低的病例可能被误诊为再生障碍性贫血，除非进行适当的免疫组织化学染色

5. 罕见变异： 5%没有BRAF V600E突变的病例可能表现出不同的临床行为和治疗反应

患者建议

如果您或亲人被诊断患有毛细胞白血病，以下是一些重要建议：

1. 寻求专科诊疗：毛细胞白血病（HCL）较为罕见，因此选择具有该疾病治疗经验的医疗中心至关重要
2. 确保完善检测：请向医生咨询BRAF V600E及膜联蛋白A1检测以明确诊断
3. 全面探讨方案：治疗方案应根据您的具体情况个体化制定，需综合考虑：
   • 血象指标与临床症状
   • 年龄及整体健康状况
   • 潜在治疗副作用
   • 个人意愿与生活质量诉求
4. 警惕感染迹象：密切观察感染征象，一旦出现应立即就医
5. 关注临床试验：目前正在研究的新型靶向疗法及联合方案可能提供更多治疗选择
6. 坚持定期随访：即使治疗成功仍需保持规律复查，因此病可能在数年后复发

请注意，通过现有治疗手段，多数毛细胞白血病患者可获得正常预期寿命和良好生活质量。

信息来源

原文标题：毛细胞白血病
作者：Brunangelo Falini, M.D., Enrico Tiacci, M.D.
出版物：《新英格兰医学杂志》，2024年10月10日
数字对象标识符：10.1056/NEJMra2406376

本文基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，以患者易懂的语言呈现毛细胞白血病相关资讯，但不能替代医疗团队提供的个性化诊疗建议。