本综述探讨了免疫系统如何在抵御感染与避免攻击自身组织之间维持平衡，这一机制被称为免疫耐受。近期关于该平衡调控机制的研究突破，为自身免疫性疾病、过敏及器官移植领域带来了创新疗法，这些疗法有望通过短期干预实现长期疗效。文章深入分析了检查点抑制剂在抗癌治疗中诱发自身免疫副作用的机制，强调了维持免疫健康所需的精密平衡。
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理解免疫耐受：为自身免疫性疾病与器官移植开辟新前景
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引言：免疫平衡的挑战
数十年来，科学家们一直在探索免疫系统如何学会区分外来入侵物与自身组织——这一过程称为免疫耐受。一旦这一机制失调，就可能引发食物过敏、自身免疫性疾病（即机体攻击自身组织）以及器官移植排斥等严重问题。
尽管免疫耐受的研究始于20世纪50年代，且我们对免疫系统运作机制的理解不断深入，开发有效的治疗方法仍然面临挑战。不过，近期的突破已经催生出一系列针对器官移植、过敏和自身免疫性疾病的新型成功疗法。
新型肽类药物、靶向特定免疫细胞的抗体以及细胞疗法，如今提供了通过短期治疗实现长期疗效的可能性，甚至有望摆脱终身服药的需求。这标志着治疗方式正从传统、副作用显著的终身免疫抑制，向更精准的策略转变。
机体如何维持免疫耐受
免疫系统通过多种精密机制维持耐受状态。所谓“无应答性”，涵盖了一系列保护性机制，使潜在有害的免疫细胞被失活、清除或转化为具有保护功能的细胞，这一过程涉及调节细胞、细胞发育改变或免疫屏障等。
当前开发诱导耐受药物的策略，旨在治疗和预防过敏及自身免疫病，同时实现器官和组织移植后无需长期免疫抑制。值得注意的是，一些最成功的疗法实际上通过打破耐受来治疗隐藏在耐受信号背后的癌症，尽管这样做有时可能诱发自身免疫反应。
打破耐受以攻击肿瘤与维持整体免疫稳态之间的微妙平衡，凸显了免疫调控的复杂性。本综述特别关注T细胞及其在启动和抑制免疫应答中的双重角色，因为它们是新型疗法的重要靶点。
胸腺：免疫系统的训练中心
胸腺是T细胞的发源地与训练场，这些关键白细胞负责协调免疫应答。20世纪60年代初，研究人员识别出两种主要免疫细胞：T细胞和B细胞，它们共同构成了适应性免疫系统的基础。
T细胞承担多种关键功能：协助B细胞产生抗体，直接杀伤感染细胞或外来组织，以及调节免疫应答。每个T细胞都具有独特的受体，能够识别特定目标——这种多样性使免疫系统能够应对无数潜在威胁。
T细胞的发育过程包括胸腺内的两个关键筛选步骤。首先，阳性选择确保T细胞能识别由自身MHC分子（主要组织相容性复合体，负责向免疫细胞呈递蛋白质片段）所展示的外来颗粒。
其次，阴性选择清除那些对自身组织反应过强的T细胞。一类称为髓质胸腺上皮细胞（mTECs）的特化细胞表达AIRE（自身免疫调节因子）蛋白，能够向发育中的T细胞展示数千种组织特异性蛋白，从而有效筛除自身反应性细胞。
这一过程的重要性在自身免疫性多腺体综合征1型（APS1）中得到体现。该病发生于AIRE基因突变人群，表现为严重的多器官自身免疫病，显示出胸腺教育在预防自身免疫中的核心作用。
外周耐受：后备安全机制
尽管胸腺筛选高效，仍有部分自身反应性T细胞逃逸至外周，因此需要额外的安全机制。外周耐受涉及多种细胞类型和过程，负责在胸腺之外调控免疫应答。
T细胞的活化需要两个信号：一是通过T细胞受体识别目标，二是通过共刺激分子（如CD28与抗原呈递细胞上的CD80/CD86相互作用）提供第二信号。阻断这些共刺激通路可诱导抗原特异性耐受，这在自身免疫病和移植的动物模型中已得到验证。
同样重要的是免疫活化的关闭机制，即检查点通路。CTLA-4和PD-1（程序性死亡受体1）等分子充当免疫系统的“刹车”。当这些检查点被抑制时——例如在癌症免疫治疗中——自身免疫风险可能增加，这证明了它们在维持耐受中的关键作用。
检查点抑制剂已经彻底改变了黑色素瘤和非小细胞肺癌等癌症的治疗，但它们也可能引发自身免疫副作用，突显了有效免疫与有害自身免疫之间的微妙平衡。
调节性T细胞：体内的维和力量
一类称为调节性T细胞（Tregs）的特化细胞在维持免疫平衡中发挥核心作用。这些细胞由表达主控蛋白FOXP3（叉头框P3）的自身反应性T发育而来，FOXP3指令它们转向抑制功能而非攻击模式。
Tregs主要有两种类型：在胸腺阴性选择期间发育的胸腺来源Tregs（tTregs），以及在组织中由暴露于抑制信号的常规T细胞转化而来的外周来源Tregs（pTregs）。这些细胞与其他调节细胞协同作用，提供对抗自身免疫的广泛保护。
FOXP3功能受损——无论是基因突变（如IPEX综合征）还是药物干扰——都会导致严重自身免疫病，在幼儿中常需骨髓移植才能存活。这证明了Tregs在维持免疫稳态中的不可或缺性。
Tregs采用多种抑制机制：高表达CTLA-4以阻断共刺激，产生抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β（转化生长因子β），并能将ATP转化为抑制免疫应答的腺苷。它们还影响肠道微生物组，而短链脂肪酸等微生物代谢产物可增强其功能。
新型诱导耐受疗法
传统上，自身免疫病和移植排斥采用副作用显著的广谱免疫抑制剂治疗。新策略旨在实现更精准的耐受诱导，且无需持续治疗。
造血干细胞移植（HSCT）可通过清除自身反应性细胞并在免疫重建中培育耐受细胞，实现免疫系统“重启”。自体HSCT在多发性硬化治疗中显示出阻断疾病进展的潜力，而结合自体与供体来源的HSCT可建立对移植组织的持久耐受，同时保留免疫功能。
使用抗体（如阿仑单抗（抗CD52）、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗和奥比妥珠单抗（靶向B细胞））的免疫细胞清除疗法，已成功延缓某些自身免疫病的进展。这些治疗部分通过清除能有效向T细胞呈递自身抗原的自身反应性B细胞发挥作用。
其他策略包括：利用单克隆抗体和可溶性检查点受体阻断共刺激，开发针对自身免疫病的检查点激动剂，以及通过扩增或治疗性输注来调控调节性T细胞。
临床应用与意义
对免疫耐受机制的新认识为自身免疫病患者、过敏人群以及器官移植需求者带来了重要影响。短期诱导耐受治疗有望提供长期获益，替代伴随风险的终身免疫抑制。
对癌症患者而言，检查点抑制剂改善了治疗结局，但需谨慎管理其自身免疫副作用。理解打破耐受以攻击肿瘤与维持整体免疫稳态之间的平衡，对优化这些疗法至关重要。
免疫系统与肠道微生物组的联系开辟了新的治疗途径。短链脂肪酸等微生物产物可增强Treg功能，提示饮食干预或能辅助免疫性疾病的医学治疗。
耐受机制随年龄变化的研究表明，治疗方法需因年龄而异：儿童与成人策略不同，随着胸腺在成年后退化，外周耐受通路的作用越发重要。
研究局限与挑战
尽管进展显著，将耐受研究成果转化为临床实践仍面临挑战。许多在动物模型中有效的方法尚未在人体试验中展现出同等疗效。
免疫应答和遗传背景的个体差异意味着诱导耐受策略可能需要个性化。免疫调控涉及多重冗余通路，其复杂性使得靶向单一成分十分困难。
新型诱导耐受方法的长期安全性数据仍然有限，尤其是在长期免疫调控与癌症风险方面。有效免疫与耐受之间的微妙平衡要求干预必须精确校准，以避免过度免疫抑制或诱发自身免疫。
此外，多数现有方法仍需要某种形式的初始免疫抑制或预处理，这本身带有风险与副作用。开发侵入性更小的耐受诱导方案仍是重要目标。
给患者的建议
对于正在应对自身免疫病、过敏或器官移植的患者，免疫耐受研究的进展为更精准、有效且副作用更少的治疗带来了希望。以下信息值得关注：
- 与医疗团队讨论新治疗方案，了解自己是否适合新型耐受诱导疗法，而非传统的广谱免疫抑制剂。
- 认识免疫激活与抑制的平衡——增强抗癌免疫的治疗可能增加自身免疫风险，而抑制自身免疫的治疗则可能影响肿瘤监视功能。
- 关注肠道-免疫关联——最新研究表明饮食与微生物组健康可能影响免疫耐受，应与医疗团队商讨营养干预策略。
- 在适当时机参与临床试验，许多新型耐受诱导方案仍处于研发阶段，需要患者志愿者推动研究进展。
- 密切监测免疫调节治疗的副作用，并及时向医疗团队报告新出现的症状。
尽管前景可观，患者仍需与医疗团队紧密合作，结合疾病严重程度、治疗史及整体健康状况，制定最适合个人情况的治疗方案。
来源信息
原文标题：免疫治疗时代的耐受性研究
作者：Jeffrey A. Bluestone博士与Mark Anderson医学博士、哲学博士
出版物：《新英格兰医学杂志》，2020年9月17日
数字对象标识符：10.1056/NEJMra1911109
本文基于同行评审研究，以患者易于理解的方式呈现复杂的免疫学概念，同时完整保留了原始刊物的所有重要科学内容。