本综述深入探讨了肺神经内分泌肿瘤（简称LNETs），这是一类源于肺部特殊神经内分泌细胞的罕见肿瘤。通过系统分析78项研究，文章解析了此类肿瘤的复杂性——其谱系涵盖生长缓慢的典型类癌至高度侵袭性小细胞肺癌。研究揭示了关于诊断标准、分子标志物及治疗策略的重要发现，强调该类肿瘤因独特生物学特征呈现差异化临床行为，并明确指出精准分类对制定个体化治疗方案及预后评估具有关键意义。
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理解肺神经内分泌肿瘤：患者全面指南
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肺神经内分泌肿瘤简介
肺神经内分泌肿瘤（LNETs）是一类罕见的癌症，起源于具有神经细胞和激素分泌细胞双重特性的特殊细胞——神经内分泌细胞。在肺部，这些细胞被称为库尔奇茨基细胞或嗜银细胞。
这类肿瘤最早由西格弗里德·奥本多弗于20世纪初描述，他注意到其生长速度较一般癌症更为缓慢。肺是神经内分泌肿瘤的第二好发部位，仅次于胃肠道。LNETs约占所有神经内分泌肿瘤的25%，占所有肺癌的1-2%，不过有专家认为其实际比例可能高达20%。
这类肿瘤的显著特点在于其高度变异性——从生长缓慢、侵袭性低的肿瘤到扩散迅速的高度恶性癌症不等。这种广泛的行为谱使得准确诊断和分类对确定治疗方案和预测预后至关重要。
研究方法
本文基于对1981年至2020年间发表的医学文献进行的系统性回顾。研究团队首先使用与肺神经内分泌肿瘤相关的特定关键词检索了多个医学数据库。
初步筛选出103项可能相关的研究，通过应用严格标准（包括排除非英文论文及无法获取全文的研究），最终确定78项高质量研究进行深入分析，形成本综述。
研究团队汇集了胸外科、内科、心血管外科、麻醉科及妇科等多个领域的专家，整合多元专业知识以全面呈现这类复杂肿瘤的全貌。
肿瘤发病率
肺神经内分泌肿瘤属于罕见癌症，其发病率因具体类型而异：
- 肺类癌在美国和欧盟的发病率为每10万人0.2-2例
- 研究表明LNETs发病率正显著增长，年增长率高达6%
- 一项2004-2014年的美国研究发现LNET病例年增长率为7%
- 另一项美国研究显示发病率从1990年的每10万人1.09例增至2004年的每10万人5.25例
这一增长主要源于类癌病例的增加，而非更具侵袭性的类型。肺部肿瘤中75-80%为神经内分泌肿瘤，具体构成如下：
- 1-2%为类癌
- 3%为大细胞神经内分泌癌（LCNEC）
- 15-20%为小细胞肺癌（SCLC）
肺类癌通常发生于40至60岁人群，中位年龄为45岁。值得注意的是，它是儿童和青少年中最常见的原发性肺肿瘤。与其他肺癌不同，吸烟不是类癌的重要风险因素，但与SCLC和LCNEC密切相关。
典型类癌的发病率约为非典型类癌的10倍，但非典型类癌的转移率高达50%。约28%的LNETs患者在诊断时已存在同步转移（与原发肿瘤同时发现的癌症扩散）。
肺神经内分泌肿瘤的类型与分级
世界卫生组织（WHO）根据显微镜下特征将肺神经内分泌肿瘤分为四大类：
典型类癌（TC）： 具有类癌形态，每2 mm²区域（相当于10个高倍镜视野）核分裂象少于2次，无坏死，大小≥0.5 cm。
非典型类癌（AC）： 具有类癌形态，但每2 mm²核分裂象为2-10次或存在点状坏死。
大细胞神经内分泌癌（LCNEC）： 显示神经内分泌模式（器官样簇、栅栏状、小梁状排列），核分裂率高（每2 mm²超过11次，中位数70），常伴大片坏死。细胞体积大，核质比低。
小细胞肺癌（SCLC）： 由胞浆稀少的小细胞组成，染色质细颗粒状，核仁缺失，核分裂率极高（每2 mm²中位数80），常见大片坏死区。
2018年，WHO与国际癌症研究机构的专家建立了分级系统：
- G1：高分化神经内分泌癌（典型类癌）
- G2：中分化神经内分泌癌（非典型类癌）
- G3：低分化神经内分泌癌（包括LCNEC和SCLC）
部分研究者建议根据分子特征将高级别神经内分泌肿瘤进一步分为三类：侵袭性原发性高级别NETs（占SCLC的70-75%）、继发性高级别NETs（占LNETs的20-25%）和惰性NETs（占LNETs的5%，包括部分女性及年轻患者的类癌）。
癌前病变
研究表明部分LNETs可能由称为前驱病变的既存状况发展而来。最明确的是肺神经内分泌细胞增生，常见于慢性肺病患者，如支气管扩张、闭塞性细支气管炎和间质性肺病。
约25%的类癌病例中，医生在肿瘤周围肺组织中发现神经内分泌增生。当这种细胞增殖形成小于0.5 cm的结节时，称为"微小瘤"。显微镜下无核分裂象或坏死，Ki67指数（细胞增殖标志物）低。
另一种称为弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）的状况涉及纤维化及神经内分泌细胞的小结节状聚集，更常见于女性和闭塞性细支气管炎患者。约5%的典型和非典型类癌病例与多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）这一遗传综合征相关。
部分肿瘤显示"多向分化"，意味着除神经内分泌成分外还包含其他类型细胞，如黏液生成细胞或鳞状细胞，这解释了有时出现的LNETs混合形态。
症状与临床表现
LNETs患者的症状取决于肿瘤位置、类型、大小和侵袭性。类癌最常见的临床表现包括：
- 咳嗽
- 气短（呼吸困难）
- 反复呼吸道感染
- 咳血（咯血）
周围型LNETs（位于肺外周）通常无症状，常因其他原因行影像学检查时偶然发现。根据激素活性，这些肿瘤分为两类：
功能性（分泌性）肿瘤： 产生激素或激素前体。超过90%的LNETs为非功能性，但当分泌激素时，可导致特定综合征：
- 促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌导致库欣综合征
- 抗利尿激素（ADH）分泌引起抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）
- 血清素分泌导致类癌综合征
非功能性肿瘤： 不产生显著激素。
部分副肿瘤综合征（由癌症引起但非直接肿瘤侵袭所致）与LNETs相关，包括兰伯特-伊顿肌无力综合征和伴边缘性脑炎的小脑综合征。
肿瘤分期方法
肺神经内分泌肿瘤的分期遵循与国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（UICC/AJCC）第7版推荐的其他肺癌相同的TNM系统。此系统适用于所有LNETs类型。
TNM系统评估三个方面：
- T（肿瘤）：原发肿瘤的大小和范围
- N（淋巴结）：癌症是否扩散至附近淋巴结
- M（转移）：癌症是否扩散至远处器官
分期对确定治疗方案和预测预后至关重要。所有类型的LNETs均可转移至淋巴结和其他器官，但转移概率因肿瘤类型而异。
分子与生物学特征
理解LNETs的分子特征对诊断和治疗日益重要。免疫学标志物帮助区分肿瘤类型：
最常用的标志物包括嗜铬粒蛋白A、突触素、CD56和神经元特异性烯醇化酶（NSE）。Ki-67抗原特别有助于区分高分化与低分化NETs。研究发现结合Ki-67水平、核分裂指数和坏死存在可提高诊断准确性。
部分研究识别出一类"高增殖类癌"，Ki-67超过20%但核分裂指数低于每 mm² 10次。位置特异性标志物包括肺肿瘤的TTF1、肠道肿瘤的CDX2，以及胰腺和直肠肿瘤的ISL和PAX8。
遗传学研究揭示了重要模式：
- SCLC的TTF1阳性率超过90%
- TP53和RB1基因突变有助于区分LCNEC亚型
- RB1缺失发生于80-100%的高级別NETs
- 已识别出LCNEC的两种分子亚型：I型伴TP53和STK11/KEAP1突变（占病例37%），II型伴TP53和RB1失活（占病例42%）
PD-L1（一种帮助癌细胞逃避免疫系统的蛋白）存在于10.4%的LCNEC病例和5.8%的SCLC病例中，但支气管类癌中未见。这对免疫治疗具有重要意义。
其他有前景的研究标志物包括用于非典型类癌的CXCL-12细胞因子、用于高级别肿瘤的stathmin-1、用于区分LCNEC与类癌的Nestin，以及LCNEC和SCLC中的DLL3基因表达。
血液检测显示5-羟吲哚乙酸（5-HIAA，血清素代谢产物）水平低下伴嗜铬粒蛋白A升高可能提示预后较差。中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）和乳酸脱氢酶（LDH）等炎症标志物也可能提供预后信息。
诊断方法
肺神经内分泌肿瘤的诊断需要多维度策略。超过40%的病例是在常规胸部X光检查中偶然发现的。金标准影像学技术为增强胸部计算机断层扫描（CT）。
针对高分化神经内分泌肿瘤，采用靶向生长抑素受体的99m锝-替曲膦单光子发射计算机断层扫描（SPECT）效果显著。对于低级别神经内分泌肿瘤，68镓-多塔诺克正电子发射断层扫描（PET-CT）显示出更优的敏感性。
18-氟代脱氧葡萄糖PET-CT对中低级别神经内分泌肿瘤的检测最为有效，其敏感度与其他PET技术相当。生长抑素受体PET在识别转移性疾病方面具有特殊价值。
支气管镜检查对所有类型的神经内分泌肿瘤诊断都极为有用，尤其适用于支气管受累病例。该操作安全性高，是获取组织样本以明确诊断的最常用方法。
诊断流程通常包括：
- 影像学检查定位肿瘤
- 活检获取组织样本
- 病理医师显微镜检查
- 免疫组化染色鉴定特异性标志物
- 必要时进行基因检测以指导治疗决策
治疗方案
局限性肺神经内分泌肿瘤的首要治疗目标是在条件允许时实现手术完全切除。具体手术方式取决于肿瘤大小、位置和类型等因素。
对于无法手术完全切除的晚期肿瘤，治疗选择包括：
- 生长抑素类似物控制激素相关症状
- 依维莫司用于进展性肿瘤
- 针对表达生长抑素受体肿瘤的肽受体放射性核素治疗（PRRT）
- 类似于小细胞肺癌的化疗方案
- 针对表达PD-L1肿瘤的免疫治疗
治疗规划需要多学科团队协作，包括胸外科医师、肿瘤内科医师、放射肿瘤医师、呼吸科医师和病理医师，根据肿瘤特性及患者整体健康状况制定个体化策略。
对患者的临床意义
本系统性综述为肺神经内分泌肿瘤患者突出了若干重要事项：
首先需明确，肺神经内分泌肿瘤是一组异质性极强的肿瘤，其生物学行为与预后差异显著。获得准确的肿瘤具体分型和分级诊断对确定最适宜治疗方案至关重要。
其次，此类肿瘤发病率上升意味着正有更多研究聚焦于其机制探索和治疗改进。肿瘤分子特征分析正在推动靶向治疗发展，有望在改善疗效的同时降低副作用。
第三，这类肿瘤的复杂性要求必须在具有神经内分泌肿瘤诊疗经验的中心接受治疗。多学科协作模式能确保疾病各个方面得到全面管理。
最后，患者应知悉随着研究不断揭示新发现，治疗策略将持续演进。在适当时机参与临床试验不仅能获得前沿治疗方案，也为医学进步贡献力量。
研究局限性
尽管本综述提供了宝贵见解，仍需认识其局限性。作为文献综述而非原始研究，存在发表偏倚——即阳性结果的研究比阴性结果更易被发表。
纳入研究时间跨度达四十年，期间诊断标准、分类体系和治疗方案均发生显著演变。这种异质性使新旧研究的直接对比面临挑战。
此外，这类肿瘤的罕见性导致大多数研究纳入病例数有限，可能影响结果的统计效力。多数研究为回顾性（分析既有数据）而非前瞻性（长期随访患者），可能引入潜在偏倚。
最后，分子检测与靶向治疗的快速发展意味着部分信息（特别是治疗方案相关）可能随着新研究出现而较快过时。
患者建议
基于本系统性综述，对患者提出以下重要建议：
- 寻求专业诊疗：鉴于肺神经内分泌肿瘤的复杂性和罕见性，强烈建议在具有神经内分泌肿瘤专长的医疗中心接受治疗。
- 确保全面检测：确保诊断评估包含适当的免疫组化染色及必要的分子检测，以实现精准肿瘤分型。
- 探讨所有治疗方案：根据具体肿瘤类型和分期，探讨手术方案、药物疗法以及靶向治疗、免疫治疗等新兴疗法。
- 考虑遗传咨询：约5%类癌病例与多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）综合征相关，若有内分泌疾病家族史尤应考虑遗传咨询。
- 咨询临床试验：询问可参与的前沿治疗临床试验机会。
- 寻求支持：联系神经内分泌肿瘤患者支持组织，获取额外资源与社群支持。
- 坚持随访：此类肿瘤即使初始治疗成功仍需长期监测，部分病例可能在数年后复发。
来源信息
原文标题：肺神经内分泌肿瘤：系统性文献综述（综述）
作者：Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa
期刊：Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022
收稿日期：2021年6月25日；接受日期：2021年7月27日
数字对象标识符：10.3892/etm.2021.11099
本文基于同行评审研究编写，以通俗易懂方式帮助患者理解肺神经内分泌肿瘤的复杂医学信息。具体诊疗请务必咨询医疗团队获取个性化建议。