本综述全面探讨了恶性胸膜间皮瘤——一种主要由石棉暴露引发的侵袭性癌症，其五年生存率仅为5%–10%。关键发现包括：手术与放疗效果有限；近期美国食品药品监督管理局（FDA）批准的免疫联合疗法将生存期延长至18.1个月；以及因肿瘤高度复杂而持续存在的治疗挑战。文章系统梳理了诊断策略、现有疗法的局限性及新兴研究方向，并强调避免石棉暴露仍是当前最关键的预防手段。

认识恶性胸膜间皮瘤：病因、诊断与治疗进展

目录

• 引言
• 恶性胸膜间皮瘤的病因
• 间皮瘤的类型与分子特征
• 症状与临床表现
• 恶性胸膜间皮瘤的诊断
• 间皮瘤的分期
• 当前治疗选择
• 间皮瘤治疗的未来方向
• 综述关键发现
• 对患者的临床意义
• 当前研究的局限性
• 对患者的建议
• 来源信息

引言

恶性胸膜间皮瘤是一种侵袭性癌症，起源于胸膜——即包裹肺部的保护性膜层。该疾病占所有间皮瘤病例的90%，通常确诊时已属晚期，导致生存率极低，五年生存率仅为5%–10%，形势严峻。

石棉暴露是其主要风险因素，疾病潜伏期可长达20–50年。尽管预防措施在西方国家已使发病率有所下降（例如美国2000年至2015年间每百万人口死亡人数从14人降至11人），英国仍报告高死亡率，达每百万77人。遗憾的是，预防方面的进展尚未转化为对已确诊患者的有效新疗法。

本综述深入探讨了间皮瘤治疗面临的多重挑战，包括近期免疫疗法试验的进展，以及肿瘤生物学新认知可能带来的治疗突破。作者指出，尽管历经数十年研究，针对这一毁灭性疾病的有效治疗手段仍进展有限。

恶性胸膜间皮瘤的病因

绝大多数间皮瘤病例与石棉暴露直接相关。1960年代南非的一项关键研究首次确认了这一联系，该研究发现的33例患者均具有显著石棉接触史。石棉因其耐火、耐用且成本低廉曾被广泛应用，但目前许多国家因其致癌性已实施禁用。

尽管已有禁令，全球石棉开采仍在继续。2017年，俄罗斯开采了710,200公吨，印度使用了318,000公吨。这种在发展中经济体的持续使用意味着石棉暴露仍是一个全球性健康问题。除石棉外，其他因素也促进疾病发生：

• 胚系突变（遗传性基因改变），如BAP1基因突变，加速约10%患者的疾病进展
• 肺部组织中持久性矿物纤维引发的慢性炎症
• 活性氧自由基导致的DNA损伤
• DNA修复基因（如PALB2和BRCA1/2）的突变

石棉致癌的具体机制尚未完全明确，但小鼠模型和遗传学研究正不断为这一复杂过程提供新见解。

类型和分子特征

恶性胸膜间皮瘤并非单一疾病，而是包含不同特征与预后的多种亚型。传统上分为三种主要类型：

• 上皮样间皮瘤（占50%–60%）：最常见，预后相对较好
• 肉瘤样间皮瘤（占10%）：侵袭性强，治疗耐药性高
• 双相型间皮瘤（占30%–40%）：混合以上两种类型

近期研究表明这些亚型实为一个疾病谱系，而非完全独立的类别。分子研究发现间皮瘤肿瘤常携带抑癌基因突变，包括：

• BAP1（60%的上皮样病例中存在突变）
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

这种遗传复杂性解释了为何“一刀切”的治疗策略常告失败。研究人员还识别出一种可能的癌前状态——尤其与BAP1基因突变相关——类似于乳腺癌或宫颈癌的早期病变，这为预防提供了新思路。

症状与临床表现

由于肿瘤生长缓慢，多数患者直到疾病晚期才出现症状。常见临床表现包括：

• 呼吸困难（由胸腔积液或肿瘤压迫肺部导致）
• 胸痛（提示肿瘤侵犯胸壁）
• 疲劳与虚弱感
• 食欲减退和体重下降
• 夜间盗汗
• 全身不适感

上述症状随疾病进展而加剧。石棉暴露与症状出现之间长达20–50年的潜伏期，使许多患者难以将当前健康状况与数十年前的接触史联系起来。

恶性胸膜间皮瘤的诊断

确诊需综合多种方法。通常从影像学检查开始：

• 增强CT扫描：胸部和上腹部首选影像学手段
• PET-CT扫描：适用于CT结果不明确时，但可能将炎症误判为癌症
• MRI扫描：可详细评估软组织受侵情况

若影像学提示间皮瘤，则需组织活检以确诊。常用诊断方法包括：

• 胸膜活检（最可靠）
• 胸腔积液分析（对上皮样亚型最有效）
• 必要时行纵隔镜等有创操作

病理学家借助特殊染色在显微镜下识别间皮瘤细胞。关键诊断标志物包括：

• 阳性间皮标志物：钙视网膜蛋白、细胞角蛋白5/6、Wilms肿瘤1抗原
• 腺癌标志物缺失：甲状腺转录因子1、癌胚抗原
• BAP1核染色缺失（见于60%上皮样病例）

目前尚无可靠的血液生物标志物可用于诊断或疗效监测。

间皮瘤的分期

分期采用TNM系统（依据肿瘤大小、淋巴结转移及远处扩散）评估癌症进展程度。最新国际肺癌研究协会TNM分期（第8版）将疾病分为：

• 局部胸膜病变（早期）
• 淋巴结转移
• 远处转移（晚期）

然而，间皮瘤分期尤为困难。尸检研究显示，53%的患者存在淋巴结转移，58%侵犯心脏/心包，24%扩散至腹腔——这些常在初始影像检查中被遗漏。TNM系统也未纳入以下关键预后因素：

• 组织学亚型（上皮样与肉瘤样）
• 肿瘤分子特征
• 患者年龄与整体健康状况

这一局限使单纯依赖分期难以准确预测预后，医生需综合多项因素与患者沟通病情前景。

当前治疗选择

治疗方案取决于癌症分期、肿瘤类型及患者一般状况。所有策略均应包含症状管理，尽管RESPECT-Meso试验显示早期姑息治疗未改善生活质量。现行方法包括：

胸腔积液管理

多数患者需引流积液（胸腔积液）。可选方式有：

• 临时导管置入联合滑石粉给药（成功率与手术相当）
• 留置导管
• 外科手术如部分胸膜切除术（并发症发生率较高）

相比导管引流（住院1–2天），手术通常需更长的住院时间（5–10天）。

外科治疗

手术旨在切除可见肿瘤，但无法根治。选项按创伤程度递增排序：

1. 部分胸膜切除术：切除部分肿瘤并控制积液
2. 胸膜剥脱术：剥离肺脏表面受累胸膜
3. 扩大胸膜剥脱术：额外切除心包与膈肌
4. 胸膜外全肺切除术：切除肺、胸膜、心包及膈肌

根治性胸膜外全肺切除术的中位生存期为18个月，五年生存率14%。MARS试验显示手术组生存期（14.4个月）反较非手术组（19.5个月）更短。正在进行的MARS2试验旨在对比扩大胸膜剥脱术联合化疗与单纯化疗，以进一步明确手术价值。

放射治疗

随机试验未显示放疗可带来生存获益。关键研究包括：

• SAKK 17/04：术后放疗未改善无复发生存期
• PIT与SMART试验：未能证明其可预防胸壁侵犯

新技术如调强放疗和质子治疗正在研究中，以期减少副作用。SYSTEMS-2试验正在评估放疗对疼痛控制的效用。

肿瘤治疗电场

这种FDA批准的方法将电场与化疗联用。其批准基于一项2期研究显示其对上皮样间皮瘤具有活性，但尚缺随机数据确认临床获益。

系统性治疗

治疗进展有限。里程碑研究包括：

• EMPHACIS试验（2004年）：首个FDA批准方案（顺铂+培美曲塞）将生存期从9.3个月延长至12.1个月
• MAPS试验：化疗联合贝伐珠单抗将生存期从16.1个月提升至18.8个月
• CheckMate 743试验：纳武利尤单抗+伊匹木单抗免疫治疗组生存期达18.1个月，优于化疗组的14.1个月
• CONFIRM试验：纳武利尤单抗单药治疗复发患者，较安慰剂组延长生存期3个月

免疫治疗是自2004年以来唯一获FDA批准的新疗法。对初始化疗有反应的患者，后续可考虑铂类-培美曲塞或长春瑞滨再治疗。

间皮瘤治疗的未来方向

研究正聚焦于以下几个有前景的领域：

• 免疫联合治疗：基于纳武利尤单抗+伊匹木单抗的成功探索
• 靶向治疗：针对BAP1等突变通路
• 早期干预：面向高危人群的癌前病变治疗
• 维持治疗：初始化疗后使用吉西他滨
• 放疗技术优化：减少对健康组织的损伤

与其他癌症相似的癌前“原位”病变的发现，为预防提供了新机遇。基因层面认知的深化也有望推动基于肿瘤分子特征的个体化治疗。

综述关键发现

本综述分析揭示了以下关键事实：

• 尽管历经数十年研究，五年生存率仍停滞于5%–10%
• 石棉暴露导致＞90%的病例，潜伏期达20–50年
• 存在三种组织学亚型：上皮样（50%–60%）、双相型（30%–40%）、肉瘤样（10%）
• 10%患者因胚系突变（如BAP1、BRCA）加速疾病进展
• 手术未显示明确生存获益（MARS试验：14.4个月 vs 19.5个月）
• 免疫联合治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）将生存期延长至18.1个月
• 美国超50%患者因年龄/合并症从未接受化疗
• 尸检发现53%淋巴结转移、58%心脏转移及24%腹腔转移被影像学漏诊

对患者的临床意义

这些发现对患者具有直接意义：