本综述探讨了单克隆球蛋白肾病（MGRS），这是一种由血细胞异常产生的单克隆球蛋白损伤肾脏、但不符合传统恶性肿瘤诊断标准的疾病。研究表明，在接受肾活检的单克隆球蛋白病患者中，约40-45%存在MGRS相关肾损伤，这类患者需接受针对异常克隆的特异性治疗，而非标准免疫抑制疗法。文章详细分析了异常蛋白如何引发多种肾脏病变、移植后未治疗时高达90%的复发率，并强调了通过特异性血液检测与肾活检实现早期诊断的重要性。
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理解肾脏意义性单克隆丙种球蛋白病：异常蛋白如何损害肾脏
目录
- 引言：为何此病症值得关注
- 血液疾病的临床分类
- 肾脏疾病中的诊断盲区
- 异常蛋白的肾脏损伤机制
- MGRS相关肾脏病变类型
- MGRS的诊断路径
- MGRS的治疗策略
- 对患者的临床意义
- 当前认知的局限
- 患者行动建议
- 信息来源
引言：为何此病症值得关注
仅在美国，肾脏疾病就影响约3700万人，是导致疾病与死亡的重要因素。虽然高血压和糖尿病是慢性肾脏病（CKD）最常见病因，但单克隆丙种球蛋白病已成为许多患者甚至医生都可能忽视的肾脏损伤诱因。
单克隆丙种球蛋白病指由克隆性浆细胞或B淋巴细胞产生的异常蛋白，这些蛋白可损害肾脏多个部位。本文重点探讨肾脏意义性单克隆丙种球蛋白病（MGRS），即异常蛋白导致肾脏损伤，但血细胞异常尚未达到癌症诊断标准的情况。
血液疾病的临床分类
医学界根据异常细胞数量（肿瘤负荷）及是否导致器官损伤对单克隆丙种球蛋白病进行分类。通常仅在同时满足这两个标准时才建议治疗。
多发性骨髓瘤的诊断需满足以下任一条件：骨髓浆细胞比例＞10%，或血清单克隆峰＞3g/dL，并符合CRAB标准的器官损伤：
- 高钙血症（血钙升高）
- 肾功能不全
- 贫血（红细胞减少）
- 骨病变
2014年国际骨髓瘤工作组新增三项高危进展指标：
- 骨髓浆细胞比例＞60%
- 血清游离轻链比率＞100且受累轻链＞10mg/dL
- MRI显示多发骨病变
慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗标准包括：淋巴细胞＞5000/μL合并贫血、血小板减少或症状性淋巴结/脾肿大。
符合肿瘤负荷标准但无器官损伤者诊断为冒烟型骨髓瘤或低度恶性CLL。两项标准均不符合者诊断为意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）。根据定义，MGUS和冒烟型骨髓瘤患者不应出现器官损伤。
肾脏疾病中的诊断盲区
传统分类对单克隆蛋白致肾损伤但未达癌症标准的患者存在诊断盲区。血液学上这些患者虽不诊断为癌症，但仍存在需要特定治疗的克隆性疾病。
这一盲区历史上导致患者难以获得适当治疗。数十年来，医生多将单克隆免疫球蛋白相关肾损伤归因于多发性骨髓瘤等显性癌症。近年才明确，无论肿瘤负荷如何，肾毒性单克隆免疫球蛋白均可诱发肾脏疾病。
MGRS概念填补了这一盲区而不改变恶性疾病定义。它涵盖所有不符合癌症治疗标准、但产生肾毒性单克隆免疫球蛋白直接或间接导致肾损害的B细胞或浆细胞克隆性疾病。
MGRS相关肾病有三个特征：
- 对标准免疫抑制方案反应不佳
- 肾移植后复发率约90%（若未清除单克隆丙种球蛋白病）
- 进展为血液癌症的风险增加
异常蛋白的肾脏损伤机制
单克隆免疫球蛋白通过不同机制损伤肾脏，具体取决于肿瘤负荷水平。
高肿瘤负荷（如多发性骨髓瘤）主要机制为轻链管型肾病——单克隆轻链与肾小管Tamm-Horsfall蛋白结合形成梗阻性管型。该过程需要高血清游离轻链（通常＞150mg/dL），不属于MGRS病变范畴。
MGRS通常涉及较低水平单克隆丙种球蛋白病，机制包括：
- 轻链片段错误折叠形成淀粉样多聚体沉积
- 抗降解突变轻链形成晶体损伤肾小管
- 疏水残基/异常糖基化/正电荷等特性促进肾内聚集
- 冷球蛋白低温沉淀引发血管炎症阻塞
- 补体系统激活导致炎症损伤
- 特异性靶向肾脏抗原（类似自身免疫机制）
MGRS相关肾脏病变类型
多数MGRS相关肾病为肾小球疾病（影响肾滤过单位），主要例外是轻链近端肾小管病和晶体储存组织细胞增生症。
根据电镜下沉积特征分类：
有组织沉积表现为： - 纤维（轻链淀粉样变性） - 微管（免疫触须样肾小球肾炎/冷球蛋白血症性肾炎） - 晶体或包涵体（轻链近端肾小管病）
无组织沉积见于单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）和增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积（PGNMID）
无可见沉积发生于伴单克隆丙种球蛋白病的C3肾小球病和血栓性微血管病
具体病变类型决定临床表现和治疗方案。
MGRS的诊断路径
MGRS确切发病率未知。明尼苏达州研究显示MGUS患病率是肾小球疾病的7-59倍。MGUS在男性中更常见，50岁后显著增加。
由于肾小球疾病也随年龄增长，肾病合并MGUS并不罕见。研究显示接受肾活检的单克隆丙种球蛋白病患者中，40-45%存在MGRS相关病变。
以下临床指标提示MGRS可能：
- 高尿蛋白（＞1.5g/天）
- 异常血清游离轻链比率
- 镜下血尿
具上述表现或肾功能快速下降者应考虑肾活检。
疑似MGRS时需进行血液学评估以识别致病克隆，包括：
- 血清和尿蛋白电泳
- 免疫固定电泳
- 血清游离轻链测定
- 骨髓活检（常需用于克隆识别）
- 淋巴结活检或外周血流式细胞术
- 影像学检查（CT±PET）定位髓外病变
克隆检出率因病变类型而异：AL淀粉样变性、MIDD和轻链近端肾小管病（浆细胞克隆）检出率最高；约50%免疫触须样肾小球肾炎涉及CLL谱系；PGNMID最具挑战性，超80%患者初始血液学评估阴性。
MGRS的治疗策略
MGRS独特的病理生理需要不同于自身免疫性肾病或血液癌症的治疗策略。理解这些差异对改善预后至关重要。
自身免疫性肾病治疗聚焦组织病理表现，而MGRS治疗应靶向产生肾毒性免疫球蛋白的特定克隆（B细胞或浆细胞）。研究表明克隆导向治疗显著优于标准免疫抑制方案（如糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、霉酚酸酯、环磷酰胺或低剂量利妥昔单抗）。
MGRS患者要成功保肾，需采用原仅用于显性血液癌症的克隆导向治疗。既往因担心烷化剂长期使用致骨髓毒性（可能引发MDS/白血病）而慎用。
所幸新型抗骨髓瘤/淋巴瘤药物改善了MGRS预后。治疗目标也与癌症不同——多数MGRS患者无立即生命危险（AL淀粉样变性累及肾外器官除外），主要目标是保护肾功能而非挽救生命。
这一区别在权衡治疗获益与毒性时尤为重要，特别是晚期肾病患者。
对患者的临床意义
对肾病合并单克隆丙种球蛋白病患者而言，本研究具有重要意义。肾活检患者中MGRS患病率达40-45%，意味近半数这类患者可能患有需特异性靶向治疗（而非标准方案）的可治疾病。
肾移植后极高复发率（约90%）突显了移植前识别并治疗潜在克隆的重要性。不处理有害免疫球蛋白来源，移植仅能暂时缓解。
患者应知悉MGRS有进展为血液癌症的风险，即使肾脏表现成功治疗后仍需持续监测。
当前认知的局限
尽管进展显著，对MGRS的认知仍存在重要局限：确切发病率和患病率未知，难以全面评估其疾病负担。
诊断挑战持续存在，特别是在PGNMID等情况下，超80%患者初始血液学评估阴性（尽管明确证据表明单克隆免疫球蛋白致肾损）。提示现有检测方法可能漏检部分致病克隆。
研究显示BCL2和t(11;14)等基因检测可能提供额外治疗选择，但这些方法尚未在所有医疗中心标准化。
患者行动建议
基于本综述，肾病患者可参考以下建议：
- 寻求专业评估：若同时患有肾病和单克隆免疫球蛋白病，因40-45%此类患者可能罹患需特定治疗的MGRS
- 考虑肾活检：若存在单克隆免疫球蛋白病合并高尿蛋白（＞1.5g/天）、异常轻链比率或镜下血尿
- 讨论克隆导向治疗：若确诊MGRS，与血液科及肾科医生探讨此方案（优于标准免疫抑制治疗）
- 处理潜在克隆：考虑肾移植前务必先治疗（因未治疗者复发率高达90%）
- 保持长期监测：即使成功治疗后，因存在进展为血液癌症的风险
建议患者与理解MGRS独特挑战的多学科团队（包含肾科和血液科医生）合作，以获取最新治疗方案。
信息来源
原文标题：单克隆免疫球蛋白相关肾脏疾病
作者：Nelson Leung, M.D., Frank Bridoux, M.D., Ph.D., Samih H. Nasr, M.D.
出版物：《新英格兰医学杂志》2021年5月20日
DOI：10.1056/NEJMra1810907
本文基于《新英格兰医学杂志》发表的同行评审研究改编，保留所有重要发现、数据点和临床建议，并以患者可理解的方式呈现。