儿童低级别胶质瘤（PLGG）是儿童最常见的脑肿瘤类型，约占儿童脑肿瘤的30-40%。尽管患者生存率较高，但长期并发症问题突出。最新研究证实，RAS/MAPK信号通路的异常激活是驱动肿瘤形成的关键机制。目前手术切除仍是主要治疗手段，完全切除后的5年无进展生存率可达94%。研究进一步明确了肿瘤位置、患者年龄及组织学类型等关键风险因素，这些因素可用于预测疾病进展模式。此外，新兴靶向疗法虽展现出治疗潜力，但其长期疗效和副作用仍需深入评估。
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理解儿童低级别胶质瘤：从细胞机制到患者照护
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引言：什么是儿童低级别胶质瘤？
儿童低级别胶质瘤（PLGGs）是一组起源于儿童和青少年胶质细胞及胶质神经元细胞的异质性脑肿瘤。根据世界卫生组织（WHO）中枢神经系统分级标准，这些肿瘤通常被划分为1级和2级，表明其生长较为缓慢。作为儿童中最常见的脑肿瘤类型，PLGGs在西方人群中的发病率约为每10万名儿童中有2至3例。尽管生存率相对较高，但由于其慢性病程和潜在的长期并发症，这类肿瘤给患者带来了独特的挑战。
发病高峰多见于5至9岁儿童，但PLGGs可从婴儿期至青少年期的任何阶段发生。其棘手之处在于，即使患者生存率较高，肿瘤仍可能导致显著的长期疾病相关及治疗相关的健康问题。近年来，分子生物学研究的进展揭示，大多数PLGGs共享驱动其发生与生长的共同遗传通路。
流行病学与分类
根据2021年WHO分类系统，儿童低级别胶质瘤被归入“胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤”总称下的六个类别。最常见的组织学类型包括：
- 毛细胞型星形细胞瘤 - 最常见类型，通常边界清晰
- 多形性黄色星形细胞瘤 - 多发生于幕上区域
- MAPK通路改变的弥漫性低级别胶质瘤 - 基于分子特征的新分类
- MYB-/MYBL1改变的弥漫性星形细胞瘤 - 通过特定遗传标志识别
- 节细胞胶质瘤 - 包含神经元和胶质成分
- 胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNETs） - 常与癫痫相关
这些肿瘤可发生于中枢神经系统的任何部位，但最常见于小脑和幕上中线结构。具体分布因肿瘤类型而异，每种亚型对特定脑区表现出不同的偏好。
PLGGs的一个重要特征是其与肿瘤易感综合征的关联。约20%的1型神经纤维瘤病（NF1）患者在生命头十年内发生视路胶质瘤，主要为毛细胞型星形细胞瘤。相反，约40%的视路胶质瘤患者患有NF1。结节性硬化症（TSC）也会增加发生这类肿瘤的风险。
当前治疗方案
手术仍是PLGG治疗的基石，手术切除范围是无进展生存的最重要预测因子。研究显示，完全切除可带来优异结局，5年无进展生存率约为94%，10年约为85%。
然而，完全切除并非总能实现。近期人群研究表明，65-73%的患者因肿瘤靠近关键脑区而接受不完全切除。当肿瘤无法完全移除时，残余肿瘤体积显著影响未来进展风险。研究表明，残余肿瘤体积大于2.0 cm³与较高的影像学可检测进展风险相关。
当手术不可行或术后疾病进展时，化疗成为主要治疗选择。当前方案包括：
- 卡铂和长春新碱联合治疗
- 长春碱单药治疗
- 硫鸟嘌呤、丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱联合（TPCV方案）
- 二线选项包括伊立替康和贝伐珠单抗
尽管有这些治疗，一线化疗方案的5年无进展生存率仍仅为50%左右，且随着后续治疗线数的增加，反应率显著下降，导致显著的长期并发症。
放射治疗历史上用于挽救治疗，但由于可能引起严重长期副作用（包括认知下降、内分泌紊乱和继发恶性肿瘤），现仅保留用于年长的非NF1患者。较新的放射技术如质子束治疗和立体定向放射旨在改善局部控制的同时减少副作用。
PLGG治疗中最令人兴奋的进展涉及靶向RAS/MAPK和mTOR通路的分子治疗。数种靶向药物在临床试验中显示出有希望的结果：
- MEK抑制剂：司美替尼、曲美替尼和比尼美替尼
- BRAF抑制剂：维莫非尼和达拉非尼
- mTOR抑制剂：依维莫司
- FGFR抑制剂：厄达替尼
- 泛RAF抑制剂：托沃拉非尼
值得注意的是，在BRAF V600E突变患者中，曲美替尼和达拉非尼联合治疗显示出比卡铂和长春新碱显著更高的反应率，使其成为该亚组的潜在一线治疗。然而，关于最佳治疗持续时间的重要问题仍未解答，且在相当比例的患者中观察到停药后的快速反弹生长。
理解肿瘤进展模式
儿童低级别胶质瘤的临床病程通常以缓慢生长为特征。近半数患者在诊断前症状持续超过六个月，凸显了这类肿瘤的惰性本质。不完全切除后，生长减速和细胞衰老现象频繁发生，长期无进展生存率约为50%。
PLGGs展现出多样的进展模式，包括自发消退、初始诊断后长达12年的衰老肿瘤再生长，以及偶尔恶变为高级别病变。研究表明，未来进展的可能性可通过诊断后头两年内的肿瘤生长行为预测。
多项研究已识别出决定进展模式的关键风险因素：
手术切除范围
手术中移除的肿瘤量显著影响结局。十年无进展生存率基于切除完整性显示明显差异：
- 近全切除后48%
- 部分切除后18%
- 仅活检后16%
研究显示，肿瘤切除百分比与术后肿瘤生长速度之间存在清晰的线性关系，更完全的切除导致更缓慢的再生。
肿瘤位置
肿瘤发生位置显著影响其进展行为。多发病灶或诊断时广泛肿瘤播散携带较高进展风险。幕上中线位置与进展性疾病和疾病相关并发症最强相关。其他高风险位置包括：
- 脑干肿瘤
- 脊髓肿瘤
- 间脑肿瘤
下丘脑/视交叉肿瘤显示出最持续的进展倾向。然而，位置与结局的关系因功能区肿瘤更难完全切除而变得复杂。
诊断时年龄
年轻患者面临较高的复发治疗进展、较差治疗结局、治疗相关并发症和肿瘤相关死亡风险。最高进展风险见于1岁以下患者。这种年龄依赖性可能反映了儿童发育阶段肿瘤微环境和胶质细胞成熟的差异。
组织学类型
非毛细胞型和弥漫性PLGGs与较高进展性疾病风险相关。多项研究表明，以下类型的肿瘤进展率显著更高：
- 非毛细胞肿瘤
- 弥漫性纤维状组织学
- WHO 2级肿瘤（相比1级）
虽然肿瘤位置影响组织学类型的分布，但弥漫性纤维状组织学已在多项大型研究中被确认为较差无进展生存的独立风险因素。
肿瘤发展的分子机制
过去二十年的研究揭示，RAS/MAPK（RAS-丝裂原活化蛋白激酶）通路的异常激活是儿童低级别胶质瘤近乎普遍的特征。这一发现使PLGGs被称为“单通路疾病”。
RAS/MAPK通路调节关键细胞过程，包括细胞周期控制、细胞迁移和血管生成—所有这些在肿瘤发展和进展中至关重要。此通路的重要性最初源于对1型神经纤维瘤病（NF1）患者的观察，其中NF1肿瘤抑制基因的种系突变导致神经纤维蛋白功能丧失，引起RAS活性失控。
在非NF1患者中，数种特定遗传改变驱动RAS/MAPK激活：
- KIAA1549-BRAF融合：发现于约70%毛细胞型星形细胞瘤和30%菊形团形成胶质神经元肿瘤
- BRAF V600E突变：存在于约80%多形性黄色星形细胞瘤、45%节细胞胶质瘤和40%儿童型弥漫性低级别胶质瘤
- FGFR1/2改变：较少见的通路激活突变
- ALK融合和KRAS突变：导致RAS/MAPK激活的其他遗传变化
较少见的PLGG类型包含NTRK基因、MYB家族转录因子和RAF1融合的改变。值得注意的是，成人胶质瘤中常见的IDH1/2突变在儿科病例中罕见，主要见于青少年患者。
除了驱动肿瘤形成，RAS/MAPK激活也触发癌基因诱导衰老（OIS），这是一种保护性细胞机制，可能解释这些肿瘤特征性的缓慢生长模式。通路激活的双重角色—既驱动生长又通过衰老限制它—创造了PLGGs独特的生物学行为。
对患者及家庭的临床意义
儿童低级别胶质瘤的慢性本质意味着患者和家庭常面临多年治疗和监测。许多病例需要多线治疗，突显了长期规划和管理策略的重要性。
对于家庭而言，了解患儿肿瘤的具体分子特征有助于指导治疗决策。某些遗传标志物（特别是BRAF V600E突变）的存在，可能使靶向治疗比传统化疗更适宜作为一线选择。
肿瘤位置显著影响治疗选择和生活质量。幕上中线结构肿瘤虽然通常难以完全切除，但可能对靶向治疗更敏感。通过磁共振成像（MRI）进行定期监测至关重要，因为进展模式难以预测，可能在初始治疗多年后出现再生性生长。
确诊年龄在治疗规划中起关键作用。年幼儿童（尤其是一岁以下婴儿）需要采用特殊方案，在控制肿瘤的同时最大限度减少对发育中大脑和身体的长期治疗影响。
研究局限性与未来方向
尽管本综述整合了目前对儿童低级别胶质瘤的认识，但仍存在若干认知局限。年龄依赖性进展模式的分子机制尚不明确，这主要受限于难以建立具有代表性的临床前肿瘤模型。
对于新型靶向疗法，以下关键问题尚未解决：
- 最佳治疗周期尚未确立
- 停药后快速反弹生长现象需进一步研究
- 缺乏长期毒性数据（尤其在儿科患者中）
- 治疗失败或反弹生长的风险因素尚未明确
此外，肿瘤微环境对儿童低级别胶质瘤（PLGG）形成与生长的影响是新兴研究领域，可能催生新的治疗方法。需更精确地绘制特定基因改变与靶向治疗反应的对应关系，以优化治疗方案选择。
患者建议与照护策略
基于现有证据，患者及家庭可参考以下儿童低级别胶质瘤管理方案：
- 进行全面分子检测以识别可能指导治疗选择的特定基因改变
- 优先考虑最大程度安全切除，这仍是阳性预后的最强预测指标
- 与医疗团队讨论靶向治疗选项，特别是存在BRAF V600E突变的肿瘤
- 坚持长期随访（无论初始治疗是否成功），因进展可能发生于多年之后
- 考虑参与临床试验以探索新疗法及联合方案
- 全程关注生活质量问题，包括神经认知、内分泌及心理社会支持
对于1型神经纤维瘤病患者，应特别考虑尽量避免放疗，因其继发恶性肿瘤风险较高。这类患者或可受益于早期靶向治疗。
家庭应与多学科团队（包括神经肿瘤科医师、神经外科医师、放射肿瘤科医师及支持治疗专家）协作制定全面照护计划，兼顾肿瘤控制与长期健康维护。
来源信息
原文标题：儿童低级别胶质瘤的进展与衰老自然模式解析：从细胞机制到临床意义
作者：David Gorodezki, Martin U. Schuhmann, Martin Ebinger, Jens Schittenhelm
出版物：《细胞》2024年第13卷第14期1215页
注：本篇患者友好型文章基于同行评审研究，在保留原始研究中所有关键医学信息、数据及发现的同时，致力于使患者与家庭能够理解复杂的科学信息。