本综述文章指出，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PCC/PGL）属于罕见肿瘤，可能引发危及生命的血压急剧升高，且临床表现多样，易与其他疾病混淆。其年发病率约为每10万人0.6例，诊断需依赖专业检测手段、精细的手术规划以及遗传评估——约40%的病例与遗传性基因突变相关。治疗以手术切除为主，术前需采用特定药物进行准备；由于存在复发或新发肿瘤的风险，患者需接受长期随访监测。
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认识嗜铬细胞瘤与副神经节瘤：患者诊疗指南
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引言：罕见却不容忽视的肿瘤
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤虽属罕见肿瘤，却因其独特临床表现备受医学界关注。这类肿瘤会过量分泌儿茶酚胺（如肾上腺素等应激激素），可能引发与30余种疾病相似的症状。若未能及时诊断，可能危及生命，因此快速识别对保障患者安全至关重要。
诊断过程需要综合生化检测和专项影像学检查以精确定位。手术切除是主要治疗手段，但术前需谨慎进行药物准备，术式选择则取决于肿瘤特征。近年来对其遗传机制认识的深化，更为个体化诊疗增添了新的维度。
历史背景与命名演变
19世纪末，德国病理学家马克斯·肖特柳斯首次详细描述了嗜铬细胞瘤。他在1886年记录了一位18岁女性因惊恐发作、心动过速和过度出汗而死亡的病例。后续研究证实该患者患有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2），成为该遗传综合征的首例文献记载。
"嗜铬细胞瘤"这一术语由德国病理学家路德维希·皮克于1912年创立。根据2017年世界卫生组织分类，发生于肾上腺的称为嗜铬细胞瘤，肾上腺外的则称为副神经节瘤。两者在显微镜下难以区分——诊断分类完全取决于发生部位。
显微镜下，这些肿瘤呈现特征性的"细胞球"结构，由发育良好的肿瘤细胞巢状排列构成，伴有支持组织和特化的支持细胞。特殊染色显示主细胞可被嗜铬粒蛋白染色，支持细胞则被S100蛋白染色。
症状表现与诊断流程
这类肿瘤的年发病率约为每10万人0.6例。典型症状包括头痛、心悸（心动过速）和大量出汗。然而，许多患者表现为焦虑和惊恐发作，这些症状在普通人群中十分常见，使得识别这类罕见肿瘤患者颇具挑战性。
随着医学影像技术的普及，许多肾上腺肿块是在其他疾病检查中偶然发现的。此外，通过家族史评估和已知突变的基因检测，无症状病例的发现也日益增多。
诊断需要生化证据证实儿茶酚胺过量分泌，并通过解剖学检查确认肿瘤存在。血浆分馏变肾上腺素（肾上腺素激素代谢产物）检测在15项研究中显示97%的敏感性和93%的特异性。直接测量分馏儿茶酚胺的敏感性较低，但明显升高（超过正常值上限两倍）仍具有诊断意义。
以下因素可能导致假阳性结果：
- 药物影响：三环类抗抑郁药、抗精神病药、SSRIs（5-羟色胺再摄取抑制剂）、SNRIs（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）和左旋多巴
- 急性疾病或身体应激状态
- 某些会暂时升高儿茶酚胺水平的特定临床情况
为确保检测准确性，建议在激素水平评估前至少2周逐渐减停三环类抗抑郁药及其他精神活性药物。
影像学检查方法
影像学检查方案根据以下三种临床情景有所不同：
情景1：出现症状且变肾上腺素或儿茶酚胺显著升高的患者，需进行腹部增强CT或MRI。若腹部影像呈阴性，医生可能建议进行颅底、颈部、胸部和骨盆的MRI检查。
情景2：对于偶然发现、平扫CT衰减值大于10亨氏单位的肾上腺或腹膜后肿块，需进行生化检测。若水平明显升高，则进行增强CT或MRI。对于大于10厘米或位于肾上腺外的肿块，可能需要额外影像学检查以排除其他肿瘤或转移灶。
情景3：确诊为致病突变携带者的患者，需根据基因突变类型制定特定监测方案。
功能影像技术对这些肿瘤的定位尤为有效：
- ¹²³I-MIBG闪烁扫描（专项核医学检查）
- ⁶⁸Ga-DOTATATE-PET-CT（先进PET-CT融合扫描）
- ¹⁸F-L-DOPA-PET-CT（功能与解剖联合成像）
头颈部副神经节瘤通常表现为无痛、缓慢生长的肿块，常见为颈动脉体瘤或迷走神经副神经节瘤。位于颈静脉鼓室区的肿瘤可能导致传导性听力下降和搏动性耳鸣（与心跳同步的耳内鸣响）。晚期病例可能出现颅神经损伤。这些特定部位的肿瘤很少伴有儿茶酚胺分泌过多。
治疗方案与手术策略
手术切除仍是治疗的基石。大多数手术基于生化证据和CT或MRI影像实施。关键考量在于手术时机和术式选择。
传统术前管理包括联合使用α和β肾上腺素能阻滞剂以控制血压，预防术中危象。通常包括：
- α阻滞剂：酚苄明（起始10毫克每日两次，渐增至30毫克每日三次）或多沙唑嗪（起始1毫克每日一次，渐增至10毫克每日两次）
- 高钠饮食（约每日5000毫克）和充足饮水（约每日2.5升）
- β阻滞剂：缓释美托洛尔（起始25毫克每日一次，渐增至100毫克每日两次），仅在有效α阻滞后添加以控制心率
然而，2017年一项涉及276名患者（110名接受阻滞，166名未接受）的前瞻性研究发现，两种方法在最大术中收缩压、高血压发作或主要并发症方面无显著差异。这引发了对选择性病例可能无需术前阻滞的讨论，尽管目前尚无共识，现行指南仍建议所有患者接受阻滞治疗。
手术技术已显著进步。直到1996年，开腹肾上腺全切仍是标准术式。如今，经腹腔或腹膜后途径的内镜手术因手术时间短、并发症少和住院时间短已成为标准选择。直径5厘米以下的肿瘤可安全实施内镜切除，较大肿瘤则需要根据特性及外科专家经验个体化决策。
对于双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，1999年引入的器官保留手术使患者避免终身激素替代治疗。保留约三分之一肾上腺组织即可维持正常激素分泌。异位肿瘤（盆腔、胸腔）通常可采用微创技术切除。
头颈部副神经节瘤需要个体化的多学科诊疗方案，包括手术、立体定向放射外科、外照射放疗或监测策略。手术切除是唯一可能根治的选择，但晚期病例术后常出现低位颅神经功能缺损。
遗传因素与相关综合征
自1993年首次发现RET原癌基因以来，遗传研究已识别出至少19个相关易感基因。约40%患者携带已知易感基因的种系突变。研究详细描述了10个临床相关综合征：
MEN2（多发性内分泌腺瘤病2型）：由RET基因突变引起。高达50%患者会发生嗜铬细胞瘤，几乎所有患者都会发展为甲状腺髓样癌，20%的MEN2A（非MEN2B）患者会出现甲状旁腺功能亢进。
Von Hippel-Lindau病：由VHL基因突变引起。患者除嗜铬细胞瘤外，还可能发生视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌和胰腺肿瘤等多种肿瘤。
神经纤维瘤病1型：由NF1突变引起。患者会出现神经纤维瘤、咖啡牛奶斑及其他肿瘤，可能伴发嗜铬细胞瘤。
副神经节瘤综合征1-5：分别由SDHD（综合征1）、SDHAF2（综合征2）、SDHC（综合征3）、SDHB（综合征4）和SDHA（综合征5）基因突变引起。这些综合征具有不同的遗传模式和肿瘤风险特征。
遗传性嗜铬细胞瘤综合征：由TMEM127和MAX基因突变引起，主要导致肾上腺肿瘤。
其他相关基因包括EGLN1、EGLN2、KIF1B、IDH1、HIF2A、MDH2、FH、SLC25A11和DNMT3A，但这些基因的临床意义仍需进一步评估。
长期管理与随访监测
长期管理方案因遗传状态和既往治疗而异。研究提出以下具体监测建议：
手术切除患者术后应检测变肾上腺素水平，之后每年复查。采用皮质保留技术的双侧肾上腺手术患者，需通过促皮质素刺激试验确认糖皮质激素功能正常。
突变携带者需要定制化监测方案：
- RET突变携带者：每年检测变肾上腺素、血清降钙素和血钙水平
- VHL突变携带者：每年进行变肾上腺素检测、脑/脊髓/腹部MRI和眼底检查
- SDH突变携带者：根据特定基因制定监测方案，通常包括每年变肾上腺素检测和定期MRI或PET-CT成像
- MAX/TMEM127突变携带者：每年检测变肾上腺素，每3年进行腹部MRI
- 神经纤维瘤病1型：出现高血压或相关症状时进行变肾上腺素检测
转移性疾病患者即使未手术也可能长期生存，可通过药物管理症状，实现多年带瘤生活。
研究现状与局限
本综述指出了当前认知的若干局限性。这类疾病的罕见性导致大多数研究样本量有限，使得开展大规模随机试验面临挑战。
关于术前肾上腺素能受体阻滞的争议持续存在且尚未达成共识，反映出需要更多研究来比较不同治疗方式的预后差异。外科技术持续发展，针对较大肿瘤（超过5厘米）的最佳治疗方案仍存在争议，且很大程度上依赖外科医生的个人经验。
遗传学认知不断扩展，新发现基因的临床相关性需要进一步验证。对于未手术的转移性疾病患者的长期预后，仍需更多研究来确立最佳治疗策略。
患者行动建议
基于本项研究，患有或存在此类肿瘤风险的患者可参考以下建议：
- 寻求专业诊疗：这类罕见肿瘤需要由熟悉其复杂性的内分泌科医师、内分泌外科医师及遗传学家共同诊治
- 完成全面检查：准确诊断需要结合生化检测和适当的影像学检查
- 考虑遗传咨询：由于40%的病例涉及遗传突变，遗传评估可指导治疗和家族筛查
- 探讨术前准备：与医疗团队充分讨论术前肾上腺素能受体阻滞的获益与风险
- 坚持长期监测：鉴于复发风险，需要通过定期生化检测和影像学检查进行持续随访
- 告知家族成员：若发现遗传突变，亲属可能受益于筛查
- 及时报告症状：出现头痛、心悸、盗汗或高血压发作时应立即告知医疗团队
信息来源
原文标题：嗜铬细胞瘤与副神经节瘤
作者：Hartmut P.H. Neumann, M.D., William F. Young, Jr., M.D., 及 Charis Eng, M.D., Ph.D.
出版物：《新英格兰医学杂志》，2019年8月8日，第381卷，552-565页
数字对象标识符： 10.1056/NEJMra1806651
本文基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，以患者友好的方式呈现，旨在帮助患者理解这类罕见肿瘤的复杂医学信息。