多发性硬化症治疗方案比较：五年期疗效最优选择

目录

• 研究意义
• 研究方法
• 治疗结果对比
• 临床意义
• 研究局限
• 患者建议
• 来源信息

研究意义

多发性硬化症（MS）是一种慢性神经系统疾病，其特征是免疫系统攻击神经纤维的保护层。疾病修正治疗（DMT）药物能减少复发（即症状急性发作）、延缓残疾进展，并推迟疾病向更严重阶段发展。面对多种治疗选择，患者和神经科医生需要确凿证据来了解哪些疗法长期效果最好。

随机临床试验通常将一种治疗与安慰剂对照，但很少直接比较多种疗法，这使得我们难以判断哪种疗法对不同患者最有效。这项国际研究通过分析数千名患者长达五年的真实世界数据，旨在填补这一空白。

研究团队采用先进统计方法，模拟了多治疗随机试验的结果，比较了六种常用疗法：那他珠单抗（Tysabri）、芬戈莫德（Gilenya）、富马酸二甲酯（Tecfidera）、特立氟胺（Aubagio）、β-干扰素（多种品牌）和醋酸格拉替雷（Copaxone），以及未治疗组。

研究方法

研究人员分析了来自35个国家、74个医疗中心的23,236名复发缓解型MS或临床孤立综合征（MS早期形式）患者的数据。数据来源于MSBase注册库——一个长期追踪MS患者的国际数据库。患者从首次门诊记录残疾数据开始接受随访，平均随访时间为2.8年。

研究采用边际结构模型等复杂统计技术，在平衡患者组间差异的前提下比较治疗效果。该方法通过以下关键因素均衡对比组：

• 年龄、性别和妊娠状态
• 病程和残疾程度
• 既往治疗史
• 近期复发情况
• MRI检查结果（如有）

分析从患者首次记录治疗开始，持续追踪至更换治疗方案、中止治疗或研究期结束。研究人员评估了三个主要结局指标：复发频率、确认的残疾恶化（持续至少12个月）和确认的残疾改善（同样持续至少12个月）。

统计方法通过加权比较回答核心问题："同一组患者接受不同治疗会产生何种结果？"这使得真实临床中通常用于不同患者类型的疗法得以更公平比较。

治疗结果对比

研究得出两种比较结果：平均治疗效应（ATE）显示各疗法对所有患者的整体效果，受治者平均治疗效应（ATT）显示疗法在特定患者群体中的对比效果。

复发减少

以醋酸格拉替雷（参照治疗）为基准，多种疗法显示出更优的复发减少效果：

• 那他珠单抗：复发风险降低56%（HR=0.44，95% CI=0.40-0.50）
• 芬戈莫德：复发风险降低40%（HR=0.60，95% CI=0.54-0.66）
• 富马酸二甲酯：复发风险降低22%（HR=0.78，95% CI=0.66-0.92）
• 特立氟胺：复发风险降低11%（无统计学意义，HR=0.89，95% CI=0.75-1.06）
• β-干扰素：复发风险降低5%（临界显著，HR=0.95，95% CI=0.89-1.00）
• 未治疗：复发风险增加35%（HR=1.35，95% CI=1.27-1.44）

残疾恶化

预防确认的残疾恶化（持续至少12个月）：

• 那他珠单抗：残疾恶化风险降低57%（HR=0.43，95% CI=0.32-0.56）
• 芬戈莫德：残疾恶化风险降低15%（无统计学意义，HR=0.85，95% CI=0.67-1.06）
• 富马酸二甲酯：残疾恶化风险降低14%（无统计学意义，HR=0.86，95% CI=0.51-1.47）
• 特立氟胺：残疾恶化风险降低44%（HR=0.56，95% CI=0.31-0.99）
• β-干扰素：残疾恶化风险增加8%（无统计学意义，HR=1.08，95% CI=0.96-1.23）
• 未治疗：残疾恶化风险增加4%（无统计学意义，HR=1.04，95% CI=0.89-1.21）

残疾改善

促进确认的残疾改善（持续至少12个月）：

• 那他珠单抗：改善几率增加32%（HR=1.32，95% CI=1.08-1.60）
• 芬戈莫德：改善几率增加18%（无统计学意义，HR=1.18，95% CI=0.96-1.46）
• 富马酸二甲酯：改善几率增加15%（无统计学意义，HR=1.15，95% CI=0.82-1.60）
• 特立氟胺：改善几率降低30%（无统计学意义，HR=0.70，95% CI=0.44-1.11）
• β-干扰素：改善几率增加3%（无统计学意义，HR=1.03，95% CI=0.91-1.18）
• 未治疗：改善几率降低9%（无统计学意义，HR=0.91，95% CI=0.78-1.05）

配对比较（ATT模型）证实，那他珠单抗和芬戈莫德在减少复发和改善残疾结局方面持续优于其他疗法。即使纳入MRI数据或使用不同参照治疗，结果仍保持一致。

临床意义

本研究强有力地证明，并非所有MS治疗等效。高效疗法（尤其是那他珠单抗和芬戈莫德）在减少复发和阻止残疾进展方面显著优于中效疗法。

对活动性复发缓解型MS患者，这些发现提示起始或换用高效治疗可更好地长期控制疾病活动。那他珠单抗56%的复发风险降低和芬戈莫德40%的降低，意味着更少的住院、更少的工作耽误和更好的生活质量。

残疾结局尤为重要，因其反映影响日常功能的长期进展。那他珠单抗57%的残疾恶化风险降低和32%的改善几率提升，表明其不仅延缓疾病进展，还可能促进功能恢复。

结果支持"治疗升级"理念：对疾病活动度高的患者起始高效治疗，而非从中效治疗逐步升级。此举有助于预防随时间推移的不可逆残疾累积。

研究局限

尽管提供了宝贵的真实世界证据，本研究存在患者需了解的若干局限：

• 非随机试验：尽管采用先进统计方法，仍属观察性研究，治疗决策来自医患而非随机分配
• 治疗选择偏倚：高效疗法多用于疾病活动度高的患者，可能使结果不如实际效果显著
• MRI数据缺失：多数患者缺乏完整MRI信息，但包含MRI数据的敏感性分析显示相似结果
• 副作用与安全性：研究聚焦有效性，未比较不同治疗的副作用、风险或安全特征
• 新疗法缺失：部分新MS疗法因研究期间（2006-2019年）未广泛使用而未纳入

研究人员指出，某些因素难以在治疗组间完全平衡，尤其是那他珠单抗患者的残疾水平和芬戈莫德患者的近期复发活动度。虽经统计校正，仍存在一定不确定性。

患者建议

基于这些发现，MS患者与神经科医生讨论治疗方案时可考虑：

1. 讨论疗效层级：咨询医生不同疗法的相对有效性，而非仅关注副作用
2. 评估自身疾病活动度
3. 长远考虑：多年的残疾结局比短期复发减少更重要
4. 定期复查治疗反应
5. 权衡获益与风险：在重视疗效的同时，考虑安全监测要求、给药方式和潜在副作用
6. 参与注册研究

需注意，治疗决策应个性化，基于具体疾病特征、生活方式、偏好和风险承受能力。本研究提供有价值的比较效果证据，但个体治疗反应可能存在差异。

来源信息

原文标题：复发缓解型多发性硬化症多种疾病修正治疗的疗效：模拟多臂随机试验的因果推断

作者：Ibrahima Diouf, Charles B Malpas, Sifat Sharmin, Izanne Roos, Dana Horakova, Eva Kubala Havrdova, Francesco Patti, Vahid Shaygannejad, Serkan Ozakbas, Sara Eichau, Marco Onofrj, Alessandra Lugaresi, Raed Alroughani, Alexandre Prat, Pierre Duquette, Murat Terzi, Cavit Boz, Francois Grand'Maison, Patrizia Sola, Diana Ferraro, Pierre Grammond, Bassem Yamout, Ayse Altintas, Oliver Gerlach, Jeannette Lechner-Scott, Roberto Bergamaschi, Rana Karabudak, Gerardo Iuliano, Christopher McGuigan, Elisabetta Cartechini, Stella Hughes, Maria Jose Sa, Claudio Solaro, Ludwig Kappos, Suzanne Hodgkinson, Mark Slee, Franco Granella, Koen de Gans, Pamela A McCombe, Radek Ampapa, Anneke van der Walt, Helmut Butzkueven, José Luis Sánchez-Menoyo, Steve Vucic, Guy Laureys, Youssef Sidhom, Riadh Gouider, Tamara Castillo-Trivino, Orla Gray, Eduardo Aguera-Morales, Abdullah Al-Asmi, Cameron Shaw, Talal M Al-Harbi, Tunde Csepany, Angel P Sempere, Irene Treviño Frenk, Elizabeth A Stuart, Tomas Kalincik

出版物：《神经病学、神经外科与精神病学杂志》，2023年；94:1004-1011

说明：本文为患者友好型文章，基于同行评审研究，分析了来自35个国家23,236名患者长达5年的随访数据。