奥瑞珠单抗治疗复发型多发性硬化五年：长期获益与安全性

目录

• 引言：本研究的意义
• 研究设计与方法
• 患者特征与参与情况
• 临床结果：复发率与残疾状况
• MRI结果：脑部病灶活动与体积变化
• 五年安全性特征
• 研究结果对患者的意义
• 研究局限性
• 给患者的建议
• 来源信息

引言：本研究的意义

多发性硬化（MS）是一种慢性神经系统疾病，其特征是免疫系统攻击神经纤维的保护层。复发型多发性硬化（RMS）表现为新症状出现或原有症状加重的发作期，随后进入缓解期。奥瑞珠单抗是一种靶向治疗药物，能特异性清除B细胞（一类免疫细胞），而B细胞被认为在多发性硬化的进展中起关键作用。

本研究对患者进行了为期五年的随访，旨在评估奥瑞珠单抗治疗的长期获益与安全性。研究比较了较早开始使用奥瑞珠单抗的患者与两年后从干扰素治疗转换而来的患者。了解长期疗效对于患者做出可能影响未来多年生活质量的诊疗决策至关重要。

研究设计与方法

本研究整合了名为OPERA I和OPERA II的两项相同设计的III期临床试验数据。这些试验采用随机、双盲设计，即在初始阶段，患者和研究人员均不清楚治疗分配情况。在最初的2年对照期后，患者进入为期3年的开放标签扩展期，所有参与者均接受奥瑞珠单抗治疗。

在前两年，患者分别接受奥瑞珠单抗（每24周静脉输注600毫克）或干扰素β-1a（每周三次，每次44微克）。在扩展期开始时从干扰素转换为奥瑞珠单抗的患者，首次剂量为两次300毫克输注，间隔两周。研究人员追踪了多项指标，包括：

• 年化复发率（每年复发次数）
• 24周确认的残疾进展
• 24周确认的残疾改善
• 脑部MRI活动性（新病灶和增强病灶）
• 脑体积随时间的变化
• 安全性指标与不良事件

研究最初纳入1,656名患者，其中1,325名进入扩展期。本分析的临床截止日期为2018年2月5日，提供了长达5年的随访数据。

患者特征与参与情况

研究参与者在各治疗组间基线特征均衡。平均年龄约为37岁，约66%为女性。基线时的平均扩展残疾状态量表（EDSS）评分为2.8，表明患者处于轻度至中度残疾水平。

在最初接受奥瑞珠单抗治疗的827名患者中，702名（84.9%）进入扩展期，623名（75.3%）完成第5年随访。在最初接受干扰素β-1a治疗的829名患者中，623名（75.2%）进入扩展期，551名（66.5%）完成第5年随访。总体而言，进入扩展期的患者中有88.6%完成第5年随访，占最初入组人群的71%。

患者在扩展期内平均接受7.3至7.4剂奥瑞珠单抗，持续用药者与从干扰素转换而来者之间无显著差异。

临床结果：复发率与残疾状况

持续使用奥瑞珠单抗的患者在5年期间保持较低的复发率。年化复发率持续处于低位：

• 第1年：0.14次/年
• 第2年：0.13次/年
• 第3年：0.10次/年
• 第4年：0.08次/年
• 第5年：0.07次/年

从干扰素转换为奥瑞珠单抗的患者复发率显著降低52%（从第2年的0.20降至第3年的0.10），并在第4和第5年保持稳定（分别为0.08和0.07）。扩展期内，两组复发率无显著差异。

持续奥瑞珠单抗组在多个时间点的24周确认残疾进展累积比例显著较低：

• 第2年：7.7% vs 12.0%（p=0.005）
• 第3年：10.1% vs 15.6%（p=0.002）
• 第4年：13.9% vs 18.1%（p=0.03）
• 第5年：16.1% vs 21.3%（p=0.014）

这表明较早开始奥瑞珠单抗治疗的患者在第5年残疾进展相对减少31%。初始阶段残疾进展的风险比（HR）为0.60（95% CI 0.43-0.84, p=0.003），表明奥瑞珠单抗使进展风险降低40%。

在残疾改善方面，持续接受奥瑞珠单抗的患者在所有时间点均显示数值更高的改善率，并在第5年达到统计学显著性（25.8% vs 20.6%, p=0.046）。

MRI结果：脑部病灶活动与体积变化

MRI结果显示疾病活动性存在显著差异。持续使用奥瑞珠单抗的患者在5年期间几乎完全抑制了新脑部病灶的出现：

钆增强病灶（提示活动性炎症）： - 第2年：0.017个/次扫描 - 第3年：0.005个/次扫描 - 第4年：0.017个/次扫描 - 第5年：0.006个/次扫描

新发或扩大的T2病灶（提示新疾病活动）： - 第2年：0.063个/次扫描 - 第3年：0.091个/次扫描 - 第4年：0.080个/次扫描 - 第5年：0.031个/次扫描

从干扰素转换为奥瑞珠单抗的患者在转换后MRI活动性几乎完全抑制： - 钆增强病灶从第2年的0.491降至第3年的0.007 - 新T2病灶从第2年的2.583降至第3年的0.371

脑体积变化显示持续奥瑞珠单抗治疗具有显著益处。第5年时，持续接受奥瑞珠单抗治疗的患者脑体积损失显著少于从干扰素转换而来者： - 全脑体积：-1.87% vs -2.15%（p<0.01） - 灰质体积：-2.02% vs -2.25%（p<0.01） - 白质体积：-1.33% vs -1.62%（p<0.01）

无疾病活动证据（NEDA - 无复发、残疾进展或新MRI病灶）的患者比例在持续奥瑞珠单抗组中显著更高，无论是在初始阶段（48.5% vs 27.8%, p<0.001）还是整个5年期间（35.7% vs 19.0%, p<0.001）。

五年安全性特征

安全性分析涵盖5年期间所有接受奥瑞珠单抗治疗的患者。不良事件总发生率与既往报告一致，长期治疗未出现新的安全性信号。

最常见的不良事件包括： - 上呼吸道感染：47.0例/100患者年 - 尿路感染：16.7例/100患者年 - 鼻咽炎：15.5例/100患者年 - 头痛：14.5例/100患者年

严重不良事件发生率为10.2例/100患者年。最常见的严重不良事件为： - 感染：2.6例/100患者年 - 神经系统疾病：1.4例/100患者年 - 肿瘤：0.8例/100患者年

研究期间共报告12例死亡（0.5例/100患者年），研究者认为均与奥瑞珠单抗无关。严重感染发生率为2.6例/100患者年，恶性肿瘤发生率为0.8例/100患者年。

研究结果对患者的意义

这项5年研究提供了有力证据，表明早期且持续使用奥瑞珠单抗治疗可为复发型多发性硬化患者带来持续获益。数据显示，与先使用干扰素后转换相比，较早开始奥瑞珠单抗治疗能带来更好的长期结果。

较早开始治疗的患者在5年内残疾进展显著较少（16.1% vs 21.3%），相对减少31%。他们还保持近乎完全抑制新脑部病灶，并经历较少的脑体积损失，这一点很重要，因为脑萎缩与多发性硬化的长期残疾相关。

安全性特征在5年内保持一致，未出现新的安全性问题。这对考虑长期治疗选择的患者尤为重要。

研究局限性

尽管本研究提供了有价值的长期数据，但仍存在若干局限性。该研究被评定为III类证据，因为初始治疗随机化在患者进入扩展期后披露，这可能引入偏倚。

扩展期为开放标签设计，即患者和医生均知晓治疗药物为奥瑞珠单抗，这可能影响结果报告。此外，中止治疗的患者未纳入后期分析，如果这些患者结局不同，可能会影响结果解读。

研究将奥瑞珠单抗与干扰素β-1a进行比较，而干扰素β-1a并非当今最有效的多发性硬化疗法。未来研究需与其他高效疗法进行对比。

给患者的建议

基于本研究，复发型多发性硬化患者应考虑：

1. 与神经科医生讨论早期使用高效疗法如奥瑞珠单抗，因为早期干预似乎能提供更好的长期结果
2. 理解持续治疗的长期获益，包括减少残疾进展和抑制新脑部病灶
3. 了解安全性特征并在治疗期间注意监测感染
4. 保持定期随访与医疗团队沟通，以监测治疗反应和潜在副作用
5. 考虑参与临床试验以帮助推进对多发性硬化长期治疗的认知

患者应与医疗提供者就治疗选择进行开放讨论，综合考虑不同疗法的潜在获益和风险。

来源信息

原文标题：奥瑞珠单抗治疗复发型多发性硬化五年：OPERA研究开放标签扩展

作者：Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Douglas L. Arnold, MD, Amit Bar-Or, MD, Bruno Brochet, MD, Robert T. Naismith, MD, Anthony Traboulsee, MD, Jerry S. Wolinsky, MD, Shibeshih Belachew, MD, PhD, Harold Koendgen, MD, PhD, Victoria Levesque, PhD, Marianna Manfrini, MD, Fabian Model, PhD, Stanislas Hubeaux, MSc, Lahar Mehta, MD, and Xavier Montalban, MD, PhD

出版物：《神经病学》2020年；95:e1854-e1867。doi:10.1212/WNL.0000000000010376

临床试验标识符：NCT01247324/NCT01412333

本文为患者友好型文章，基于经同行评审的研究，该研究发表于美国神经病学学会（American Academy of Neurology）官方期刊《神经病学》。