MSI-H结直肠癌免疫治疗进展：Keytruda与精准治疗

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• 为何MSI-H肿瘤对免疫治疗反应更佳
• MSI-H结肠癌化疗失败时
• Keytruda及其他免疫检查点抑制剂
• 结肠癌部位如何预测MSI状态
• DNA甲基化与microRNA检测的未来
• 结直肠癌治疗的个体化
• 完整文字记录

为何MSI-H肿瘤对免疫治疗反应更佳

C·理查德·博兰德医学博士指出，具有微卫星不稳定性（MSI）的结直肠癌具有两个关键特征：自然病程通常侵袭性较低，但矛盾的是对标准化疗耐药。博兰德博士解释道：“这类肿瘤患者更可能长期带瘤生存，但对传统治疗的反应较差。”最新突破表明，MSI-H肿瘤对Keytruda（帕博利珠单抗）等免疫检查点抑制剂表现出显著反应，因此在制定治疗计划前进行MSI检测至关重要。

MSI-H结肠癌化疗失败时

过去，所有III期结直肠癌患者无论反应差异均接受化疗。C·理查德·博兰德医学博士指出：“大多数III期患者并未出现肿瘤显著缩小，却都承受了化疗毒性。”MSI检测现可识别从细胞毒性药物获益极少的患者。C·博兰德医学博士强调：“MSI-H肿瘤患者可能承受全部毒性却无治疗反应。”这凸显了治疗前进行生物标志物检测的重要性。

Keytruda及其他免疫检查点抑制剂

Keytruda（帕博利珠单抗）、Yervoy（伊匹木单抗）和Opdivo（纳武利尤单抗）等免疫治疗药物代表了MSI-H结直肠癌治疗的范式转变。博兰德博士表示：“这是结肠癌治疗的‘新星’。”与直接攻击癌细胞的化疗不同，检查点抑制剂解除免疫系统刹车，使机体更有效识别并摧毁MSI-H肿瘤。临床试验显示，这些靶向治疗相较传统方法显著改善预后。

结肠癌部位如何预测MSI状态

肿瘤部位为遗传标志物提供关键线索。C·理查德·博兰德医学博士解释：“90%的散发性MSI-H肿瘤和三分之二的林奇综合征癌发生于近端结肠。”这种解剖学分布有助于临床医生优先安排检测。博兰德博士建议：“任何近端结肠癌都应进行MSI评估。”右半结肠肿瘤与MSI状态的强相关性使精准医学在临床实践中更高效实施。

DNA甲基化与microRNA检测的未来

虽然MSI检测目前指导免疫治疗决策，但博兰德博士预期更广泛的分子谱分析时代即将到来。他解释道：“我们正进入DNA甲基化特征和microRNA分析的时代。”这些先进检测将能更好预测对特定化疗及免疫治疗以外靶向药物的反应。C·博兰德医学博士展望全面肿瘤谱分析将成为标准：“随着精准医学发展，我们将把遗传特征与最佳治疗相匹配。”

结直肠癌治疗的个体化

C·理查德·博兰德医学博士强调个体化治疗策略的重要性。他表示：“目标是识别哪些患者从化疗获益，哪些从免疫治疗获益。”对MSI-H患者，检查点抑制剂通常较传统方案提供更优疗效且副作用更少。博兰德博士总结道：“通过将肿瘤生物学与靶向治疗相匹配，我们正在实现结直肠癌诊疗的真正个体化医学。”这种方法最大限度减少不必要的毒性，同时为每位患者最大化治疗效果。

完整文字记录

安东·季托夫医学博士： 结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗。如何选择适合癌症免疫治疗的患者？结肠癌免疫检查点抑制剂：Keytruda（帕博利珠单抗）、Yervoy（伊匹木单抗）、Opdivo（纳武利尤单抗）、Ofatumumab（奥法木单抗）。

C·博兰德医学博士： 具有微卫星不稳定性（MSI）的结肠癌肿瘤自然病程较好。这是两种相互竞争的现象。微卫星不稳定性结肠癌患者更可能长期带瘤生存。我们不太可能通过标准化疗帮助这些患者。

C·博兰德医学博士： 这是迈向个体化医学的第一步。但现在我们将有可能——虽然仍处于早期阶段——评估肿瘤的DNA甲基化特征和microRNA特征，从而了解哪种化疗更可能奏效，哪种疗法效果较差。随着时间的推移，我们将把肿瘤遗传特征与特定治疗相匹配。

C·博兰德医学博士： 目前我们仅有的手段是针对EGF受体扩增的药物。这对结肠癌治疗的益处有限。但在过去一年中发现，具有微卫星不稳定性的结肠癌肿瘤极可能对免疫检查点抑制剂产生巨大反应。

C·博兰德医学博士： 因此我们正在逐步推进。微卫星不稳定性肿瘤标志物已成为结肠癌精准治疗的指路明灯。看来具有微卫星不稳定性结肠癌的患者不会从传统细胞毒性化疗中获益，但可能从免疫检查点抑制剂药物中获得极大益处。

C·博兰德医学博士： 它们是结肠癌治疗的“新星”。必须强调的是：某些结肠癌患者可能承受化疗的全部毒性，但若肿瘤存在微卫星不稳定性，则治疗反应不佳。

C·博兰德医学博士： 另一方面，免疫检查点抑制剂已用于其他癌症。但现在通过检测微卫星不稳定性标志物，我们能判断这类结直肠癌患者是否能从免疫检查点抑制剂中获益。

安东·季托夫医学博士： 正确。

C·博兰德医学博士： 过去，肿瘤科医生始终知道治疗III期结直肠癌患者群体可改善生存率。但他们也清楚大多数III期结肠癌患者未出现显著肿瘤反应。然而所有患者都接受治疗，并承担化疗毒性风险。

C·博兰德医学博士： 现在，如果我们能筛选出对化疗有反应的患者给予化疗，并找出对化疗无反应的患者，探索对其有效的治疗方案——那么我们才能真正实现精准治疗和个体化医学的理念。

安东·季托夫医学博士： 关于微卫星不稳定性另有一点——是否与结肠癌肿瘤部位相关？

C·博兰德医学博士： 是的。微卫星不稳定性见于几乎所有林奇综合征肿瘤。三分之二的林奇综合征结肠癌位于近端结肠。有趣的是，具有MLH1基因高甲基化和获得性微卫星不稳定性（非遗传性结肠癌）的肿瘤中，90%也位于近端结肠。

C·博兰德医学博士： 因此只要见到近端结肠癌，就应考虑检测肿瘤微卫星不稳定性，从而为此类肿瘤制定更特异性治疗方案。微卫星不稳定性是与结肠癌部位相关的肿瘤标志物。

安东·季托夫医学博士： 反之亦然——肿瘤部位可提示医生需关注的肿瘤标志物类型，因为微卫星不稳定性影响可能帮助此类结肠癌患者的化疗药物选择。

C·博兰德医学博士： 正是如此！