本综合指南探讨了幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，简称H. pylori）感染在初次治疗后仍可能持续存在的原因，并提供了基于循证医学的处理这类疑难病例的策略。文章结合消化病学专家的建议，涵盖了抗生素耐药模式、用药依从性问题、抑酸治疗需求，以及在难治性H. pylori病例中证实有效的具体治疗方案，包括详细的剂量信息和面向患者及医疗提供者的实用建议。

初始治疗失败后难治性幽门螺杆菌感染的管理

目录

• 引言：认识难治性幽门螺杆菌感染
• H. pylori治疗失败的原因
• 抗生素耐药性：主要挑战
• 用药依从性的关键作用
• 个体因素如何影响治疗成效
• 系统性应对难治性H. pylori的策略
• 面向患者和医疗提供者的12项最佳实践建议
• 对您治疗的实际意义
• 当前认知的局限性
• 持续性H. pylori感染患者的行动建议
• 信息来源

引言：认识难治性幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌（H. pylori）是全球最常见的慢性细菌感染之一，约影响世界一半人口。该感染被世界卫生组织列为致癌物，是已知最强的胃腺癌（最常见的胃癌类型）风险因素，并与消化性溃疡病存在明确的因果关系。

尽管仅有1%至3%的感染者会发展为恶性疾病，但H. pylori感染占全球癌症总负担的15%，高达89%的胃癌病例可归因于该感染。因此，所有主要消化病学学会均建议对检测阳性者进行H. pylori根除治疗。

难治性H. pylori感染定义为：在完成至少一个指南推荐的一线根除治疗方案至少4周后，且未使用可能干扰检测敏感性的药物（如质子泵抑制剂等抑酸药）的情况下，非血清学H. pylori检测（呼气试验、粪便检测或胃镜检查）结果仍呈阳性。

H. pylori治疗失败的原因

未能根除H. pylori是患者、细菌及医疗系统多重因素复杂作用的结果。抗生素耐药性和患者用药依从性差是最常被提及的两个原因。然而，即使在确认抗生素敏感性和患者依从性的情况下，初次根除仍可能失败，提示其他因素也可能参与其中。

医疗提供者不应简单更换抗生素，而应尝试识别所有相关因素。这一复杂过程涉及微生物因素（抗生素耐药性、菌株多样性）、宿主因素（遗传背景、年龄、吸烟、其他健康状况）及系统因素（用药依从性挑战、缺乏本地耐药数据、诊疗模式差异）。

抗生素耐药性：主要挑战

过去20年间，全球对几种常用根除方案的抗生素耐药性呈上升趋势。耐药率增加与个体既往使用特定抗生素以及人群层面广泛使用抗生素有关。

可预见的是，当治疗方案中包含H. pylori在体外显示耐药的抗生素时，根除失败的风险更高。研究表明，在含克拉霉素和左氧氟沙星的方案中，体外耐药分别使治疗失败的可能性增加7.0倍和8.2倍。体外硝基咪唑类（甲硝唑）耐药性的临床影响相对较小，使失败几率增加2.5倍。

基于既往抗生素暴露选择根治疗法不劣于基于体外药敏试验的选择，且避免了后者的诸多实施障碍。医疗提供者应在治疗决策前，详细审查医疗和药房记录，并与患者充分讨论既往药物使用史。

用药依从性的关键作用

难治性H. pylori病例成功根除所需的治疗依从水平尚不明确。然而，研究表明，至少在初次H. pylori感染中，对处方疗程60%至90%以上的依从可能足以实现成功根除。该阈值可能因个体因素而异，且对难治性感染可能要求更高。

在开具治疗前，应探索并解决依从性障碍。常见障碍包括：

• 根除方案复杂、药片负担重
• 对药物的身体不耐受
• 医患沟通不畅
• 对治疗必要性的理解不足

中国最近两项大型随机对照试验表明，治疗期间使用交互式智能手机医疗应用和短信提醒提高了初次治疗的依从性。这些辅助手段值得在美国难治性H. pylori感染中进行进一步研究。

个体因素如何影响治疗成效

遗传背景可显著影响H. pylori治疗的成功。与胃酸水平相关的基因多态性，包括CYP2C19、IL-1B和MDR1基因，尤其与根除效果相关。当胃酸水平（pH）持续维持在6至8之间时，H. pylori对抗生素最为敏感，这是其复制的最佳pH范围。

部分抗生素，如克拉霉素和阿莫西林，也需要抑酸以达到最佳疗效和持续活性。例如，当胃pH低于2时，阿莫西林和克拉霉素的半衰期分别约为15.2小时和1.0小时；而当胃pH高于7时，两者的半衰期均延长至超过68小时。

非遗传性宿主相关和生活方式因素，如年龄和吸烟，也与根除治疗失败有关。一项荟萃分析发现，吸烟患者的根除率显著低于非吸烟者。吸烟影响根除的具体机制尚不清楚，可能涉及胃黏膜血流改变、黏液生成变化或免疫反应调整。

系统性应对难治性H. pylori的策略

处理难治性H. pylori感染应采取系统性方法，综合考虑多重因素。首次治疗失败后，医疗提供者应彻底回顾患者的既往抗生素暴露史。若有任何大环内酯类或氟喹诺酮类药物使用史，应分别避免基于克拉霉素或左氧氟沙星的方案，因耐药风险较高。

相比之下，对阿莫西林、四环素和利福布汀的耐药较为罕见，这些药物可考虑用于难治性感染的后续治疗。使用含甲硝唑的方案时，医疗提供者应确保足够剂量（每日1.5-2克，分次服用）并联合铋剂治疗，这可能提高根除成功率，无论体外是否显示甲硝唑耐药。

抑酸不足与H. pylori根除失败相关。在难治性病例中，应考虑使用高剂量、强效质子泵抑制剂、不被CYP2C19代谢的质子泵抑制剂，或如可用，钾竞争性酸阻断剂。

面向患者和医疗提供者的12项最佳实践建议

基于对医学文献的广泛回顾和专家共识，以下是处理难治性H. pylori感染的12项具体建议：

1. 识别影响因素： 难治性幽门螺杆菌（H. pylori）感染的常见原因是抗生素耐药性，但医生应尝试识别其他影响因素，包括治疗依从性不足和胃酸抑制不充分。
2. 回顾抗生素使用史： 医生应全面回顾既往抗生素暴露史。若有使用大环内酯类或氟喹诺酮类药物史，因耐药可能性高，应避免采用基于克拉霉素或左氧氟沙星的方案。
3. 解决依从性障碍： 根除方案较为复杂。在开具治疗前，应探究并解决依从性障碍。医生需解释治疗原理、用药指导、预期不良反应及完成全疗程的重要性。
4. 铋剂治疗失败后的共同决策： 若一线铋剂四联疗法失败，应通过共同决策选择（a）基于左氧氟沙星或利福布汀的三联疗法（含高剂量双倍质子泵抑制剂（PPI）和阿莫西林），或（b）另一种含铋剂的四联疗法。
5. 甲硝唑的正确剂量： 使用含甲硝唑的方案时，应考虑足够剂量（每日1.5-2克，分次服用）并联合铋剂治疗，以提高根除成功率，无论观察到甲硝唑耐药性如何。
6. 青霉素过敏测试： 若无过敏休克史，应对标记为青霉素过敏的患者考虑进行过敏测试，以可能启用阿莫西林。阿莫西林应每日至少使用2克，分3-4次服用。
7. 充分的酸抑制： 酸抑制不足与治疗失败相关。应使用高剂量和更强效的PPI、不被CYP2C19代谢的PPI，或如有可用，使用钾竞争性酸阻断剂。
8. 延长治疗时长： 更长的治疗时长提供更高的根除成功率（14天对比7天）。在适当情况下，为难治性感染选择更长的治疗时长。
9. 关于继续治疗的共同决策： 权衡根除的潜在益处与不良反应及重复抗生素暴露的不便，特别是在老年等脆弱人群中。
10. 多次失败后的药敏测试： 在患者依从性良好的情况下，若两次治疗失败，应考虑进行H. pylori药敏测试以指导后续方案选择。
11. 本地数据汇编： 汇编每种方案的H. pylori根除成功率本地数据，以及患者人口学和临床因素，至关重要。汇总数据应公开可用。
12. 实验性辅助疗法： 提出的辅助疗法包括益生菌，对难治性H. pylori的益处未经证实，应视为实验性。

对您治疗的实际意义

本专家综述为持续受H. pylori感染困扰的患者提供了关键指导。建议强调，成功治疗需解决除简单更换抗生素外的多种因素。您的用药依从性、影响抑酸药物代谢的遗传因素以及既往抗生素暴露都在治疗成功中扮演重要角色。

对于初始治疗失败的患者，这意味着您的医疗提供者应全面回顾您的用药史，讨论按处方服药的潜在障碍，并考虑在治疗期间优化抑酸的策略。方法应基于您的具体情况个性化，而非遵循一刀切的方案。

延长治疗时长（14天而非7-10天）的建议尤为重要，因为研究一致显示延长治疗可提高根除率。此外，强调特定抗生素的足够剂量，特别是甲硝唑每日1.5-2克和阿莫西林每日至少2克分3-4次服用，为患者和医生提供了可监控的具体目标。

当前认知的局限性

本专家综述指出了当前对难治性H. pylori治疗理解的几个重要局限。建议并非基于正式的系统评价，而是基于文献回顾以提供实用指导。未对证据强度或质量进行正式评级，因此建议结合了可用证据和基于共识的专家意见。

美国关于H. pylori耐药模式的数据尤其有限，因临床实践中很少检测耐药性。估计耐药率具有挑战性，当前国内和国际指南对除抗生素耐药性外可能导致根除失败的因素提供的指导有限。

大多数评估CYP2C19基因型指导PPI选择的研究在亚太人群中进行，缺乏美国人群的类似研究。这一点很重要，因为在美国，CYP2C19变异等位基因和基因型的流行率存在显著的种族和民族差异。

持续性H. pylori感染患者的行动建议

如果您在初始治疗后仍面临持续H. pylori感染，以下是一些可采取的具体步骤：

• 整理您的抗生素使用史： 创建一份详细清单，列出您一生中服用过的所有抗生素，特别是近年使用的。
• 公开讨论依从性挑战： 诚实地告诉医生您在按处方服药时遇到的任何困难，包括副作用、复杂的用药时间表或费用问题。
• 询问抑酸优化： 咨询是否不同的质子泵抑制剂或剂量策略可能提高治疗成功率。
• 考虑青霉素过敏测试： 如果您有记录的青霉素过敏但无过敏休克史，与医生讨论过敏测试，以可能扩大治疗选择。
• 要求延长治疗时长： 向医生询问将抗生素疗程延长至14天而非更短时长。
• 寻求药敏测试： 在两次治疗失败且依从性良好的情况下，询问抗生素药敏测试以指导后续治疗选择。

请记住，成功根除难治性H. pylori通常需要多方面的策略，涵盖抗生素选择、抑酸治疗、治疗时长和依从性支持。与医疗提供者紧密合作制定全面计划，提供了消除这种持续感染的最佳机会。

信息来源

原文标题： AGA临床实践更新：难治性幽门螺杆菌感染的治疗——专家综述

作者： Shailja C. Shah, Prasad G. Iyer, and Steven F. Moss

出版物： Gastroenterology 2021;160:1831–1841

注： 本患者友好型文章基于美国胃肠病协会的同行评审研究和专家临床指导。