本研究探讨了药物雷帕霉素能否通过降低卵巢中的细胞衰老标志物和氧化应激水平，来提高子宫内膜异位症女性体外受精（IVF）的成功率。研究人员比较了168名经历两次IVF周期的患者，其中80人在第二次周期前接受了为期3个月的雷帕霉素治疗。结果显示，雷帕霉素组的临床妊娠率为46.2%，而未治疗组为30.7%；着床率分别为38.8%和25.4%；活产率也显著更高，且未发现胎儿异常。尽管结果令人鼓舞，研究人员强调仍需通过更大规模的随机试验验证这些发现，才能将其纳入标准治疗方案。

雷帕霉素能否提高子宫内膜异位症女性的IVF成功率？

目录

• 背景/引言
• 研究方法
• 主要发现
• 临床意义
• 局限性
• 建议
• 来源信息

背景/引言

子宫内膜异位症影响约15%的育龄女性，是导致半数需辅助生殖的不孕病例的原因。该病症常在IVF治疗中造成妊娠率较低和流产风险较高。研究人员认为，子宫内膜异位症患者的卵子质量差可能与氧化应激有关——即有害活性氧分子在盆腔环境中压倒身体自然防御的不平衡状态。

氧化应激损伤卵巢细胞时，可引发细胞衰老——细胞停止分裂但仍保持代谢活性的状态。近期研究表明，这一过程在子宫内膜异位症相关不孕中起关键作用。雷帕霉素是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准、通常用于其他病症的药物，它能抑制一种称为mTOR的细胞通路，该通路与衰老过程相关。动物研究显示，雷帕霉素或可通过减少子宫内膜异位症中的氧化应激和细胞衰老来改善生殖结局。

本研究专门探讨了IVF前短期雷帕霉素治疗是否能够：1) 降低卵泡液（围绕发育中卵子的液体）中的氧化应激标志物；2) 减少细胞衰老标志物；以及3) 提高既往IVF周期失败的子宫内膜异位症患者的IVF成功率。

研究方法

研究人员于2021年2月至2022年8月期间，对中国东莞东华医院的168名子宫内膜异位症女性进行了回顾性分析。所有参与者均经历了两次连续的IVF周期，并符合以下严格标准：

• 年龄低于40岁
• 诊断为子宫内膜异位囊肿，直径小于4厘米
• 既往有一次IVF失败（无活产）
• 卵巢储备正常（抗缪勒管激素AMH >1.1 ng/ml，窦卵泡数>6个）
• 无其他子宫异常或健康状况

患者分为两组：

• 治疗组（80名女性）： 在第二次IVF周期前接受每日2毫克口服雷帕霉素，持续3个月
• 非治疗组（88名女性）： 周期之间未接受任何药物治疗

研究人员比较了各组第二次周期的结果，并对比了每位患者的两次周期数据。他们测量了60名患者（治疗组28人，非治疗组32人）取卵时收集的卵泡液中的关键生物标志物：

1. 氧化应激标志物： 8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）和丙二醛（MDA）（指示损伤）
2. 抗氧化标志物： 超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）（指示保护）
3. 细胞衰老标志物： p16和p21蛋白（指示衰老）

所有参与者的IVF方案均标准化，采用长期垂体降调节和个体化激素剂量。妊娠结局追踪至分娩，成功率通过以下指标衡量：

• 卵巢反应（获卵数、刺激天数）
• 受精率
• 着床率（每移植胚胎可见胎心数）
• 临床妊娠率（超声确认）
• 活产率

统计分析使用t检验和卡方检验，采用SPSS软件，p<0.05视为具有统计学意义。

主要发现

该研究在多个方面取得了显著结果：

氧化应激标志物

在第二次IVF周期的卵泡液中：

• 雷帕霉素组的8-OHdG（损伤标志物）比非治疗组低32%（p<0.01）
• MDA（损伤标志物）比非治疗组低29%（p<0.01）
• SOD（抗氧化剂）比非治疗组高41%（p<0.001）
• GSH-Px（抗氧化剂）比非治疗组高37%（p<0.001）

比较同一患者的周期：

• 雷帕霉素使用者在周期间所有氧化应激标志物均有显著改善（p<0.01）
• 非治疗患者在周期间无显著变化

细胞衰老标志物

在第二次IVF周期的卵泡液中：

• 雷帕霉素组的p16（衰老标志物）比非治疗组低35%（p<0.001）
• p21（衰老标志物）比非治疗组低38%（p<0.001）

在雷帕霉素组内，这些标志物在两次周期间显著下降（p<0.001），而非治疗组无变化。

IVF周期结局

比较组间第二次周期：

妊娠结局

对于第二次IVF周期：

• 雷帕霉素组的活产率显著更高（p=0.003）
• 雷帕霉素组无早期流产，而非治疗组为22.2%
• 雷帕霉素组出生36名婴儿（34名单胎 + 2名双胞胎），非治疗组为19名
• 两组婴儿均未观察到结构异常

临床意义

对于接受IVF的子宫内膜异位症女性，这些发现表明：

• 短期雷帕霉素治疗或可通过减少卵巢环境中的氧化损伤和细胞衰老来改善卵子质量
• 患者可能需更少的刺激药物（2461国际单位 vs 3119国际单位）和更短的治疗周期（10.3天 vs 13天）
• 临床妊娠率的绝对增加15.5%具有临床意义——可能意味着每治疗6-7名患者可多获得1次妊娠
• 活产率的显著改善表明，既往IVF失败后可能有更成功的结局

观察到的生物学变化——氧化应激标志物（8-OHdG、MDA）和细胞衰老标志物（p16、p21）减少，同时抗氧化活性（SOD、GSH-Px）增加——为雷帕霉素可能改善子宫内膜异位症患者卵子质量提供了合理解释。

局限性

尽管前景看好，本研究存在重要限制：

• 非随机化： 患者自行选择是否接受雷帕霉素，可能产生选择偏倚
• 多样性有限： 所有参与者均为一家医院的中国女性
• 卵泡液分析： 仅35.7%的参与者（60/168）有数据
• 随访时间短： 未记录雷帕霉素对儿童的长期影响
• 无剂量变异： 所有治疗患者接受相同的每日2毫克剂量
• 特定人群： 排除了40岁以上、卵巢储备低或其他生殖问题的女性

最重要的是，本研究显示关联但无法证明雷帕霉素与改善结局之间的因果关系。3个月的预处理期与自然周期间变异性重合，未在非治疗组中加以控制。

建议

基于这些发现，考虑IVF的子宫内膜异位症患者应：

1. 讨论卵巢环境测试： 如果您既往IVF失败，请咨询生殖内分泌科医生关于氧化应激或衰老标志物测试
2. 考虑雷帕霉素研究： 如果您因子宫内膜异位症经历不成功的IVF周期，可询问参与雷帕霉素预处理临床试验的可能性
3. 请求个体化方案： 询问卵巢刺激方案是否可根据您的氧化应激水平调整
4. 关注新兴证据： 在寻求超说明书使用雷帕霉素前，关注更大规模随机试验的进展
5. 处理生活方式因素： 尽管本研究未涉及，通过饮食、戒烟和压力管理减少一般氧化应激可能有益

研究人员特别建议患者不要在临床试验之外寻求雷帕霉素治疗，直至前瞻性随机研究确认这些发现。

来源信息

原文标题： 一项关于不孕子宫内膜异位症患者IVF结局的队列研究：雷帕霉素治疗的效果
作者： 范娇、陈翠娜、钟一萍
机构： 复旦大学附属妇产科医院、东莞东华医院、中山大学附属第一医院
出版物： 《生殖生物医学在线》，第48卷，第1期，2024年
DOI： https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究，并保留了来源出版物中的所有原始数据点、统计发现和临床结局。