卵巢组织冷冻：年轻癌症患者的生育力保存选择

目录

• 引言：为何这对年轻患者至关重要
• 癌症治疗如何影响生育能力
• 什么是卵巢组织冷冻保存？
• 哪些人适合进行卵巢组织冷冻？
• 患者筛选的具体标准
• 冷冻技术：慢速冷冻与玻璃化冷冻
• 移植方法：原位移植与异位移植
• 重要风险与安全考量
• 结论与关键要点
• 信息来源

引言：为何这对年轻患者至关重要

儿童与青少年癌症仍是重要的健康问题，影响着该年龄段相当一部分人群。尽管现代治疗显著提高了生存率——某些癌症的生存率高达90%——但这些进步伴随着代价：对生殖健康的损害。

据估计，每530名20至39岁的成年人中就有一名是儿童癌症幸存者。随着生存率的提高，尤其是在北美和西欧，儿童癌症幸存者群体大幅增长。这使得生育力保存成为年轻患者及其家庭日益重要的考量。

癌症治疗，包括化疗和放疗，常具有性腺毒性效应，可能导致卵巢功能衰竭和不孕。由此导致的激素分泌减少还可能增加高血压、心血管疾病、骨质疏松和更年期症状的风险，显著影响生活质量。

癌症治疗如何影响生育能力

卵巢对细胞毒性化疗药物特别脆弱，这些药物的作用渐进且效果不可逆。它们会引发原始卵泡的凋亡（程序性细胞死亡），同时降低抗穆勒氏管激素水平。这一过程会激活剩余完整卵泡，最终导致卵巢内容物耗竭。

对生育能力的最终影响取决于几个因素：

• 药物剂量和化疗持续时间
• 具体药物类型
• 治疗时患者年龄

化疗药物根据其卵巢毒性分为三个风险类别：

高风险药物： 环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、白消安、氮芥、丙卡巴肼、亚硝基脲类

中风险药物： 顺铂、卡铂、阿霉素、多柔比星、放线菌素D

低风险药物： 甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春碱、博来霉素、巯嘌呤

放疗对原始卵泡的影响尤为严重，可导致早期卵巢衰竭、激素分泌减少和子宫异常。当骨盆或腹部处于照射范围内时，辐射剂量达到≥10Gy（青春期后）或≥15Gy（青春期前女孩）时可能出现卵泡损伤。

根据儿童肿瘤学组指南，较高累积剂量的烷化剂或烷化剂组合，特别是与腹部/骨盆或脑/颅骨放疗联合时，会显著增加卵巢激素缺乏和不孕的风险。

什么是卵巢组织冷冻保存？

卵巢组织冷冻保存（OTC）涉及在开始癌症治疗前手术切除卵巢组织条或整个卵巢皮质。该方法具有若干独特优势，尤其适用于青春期前患者。

与其他生育力保存方法不同，OTC不需要卵巢刺激，允许立即开始抗癌治疗。这避免了刺激雌激素敏感性癌症的潜在风险，并且是青春期前癌症女孩唯一可行的选择。

该程序保存卵巢皮质中的原始卵泡，这些卵泡比成熟卵母细胞对冷冻损伤的抵抗力更强。此方法还能捕获更多原始卵泡，增加移植物生命周期内的生育可能性，并减少多次试管婴儿尝试的需求。

OTC的历史时间线值得关注。该概念于1954年首次在大鼠中提出，但首例人类卵巢移植使用先前保存的组织直到1999年才由Kutluk Oktay博士完成。首例通过慢速冷冻技术保存卵巢组织后活产的案例于2004年由Donnez等人报告。

截至2018年，已进行360例自体移植，成功妊娠率达30%。已有超过130例卵巢组织冷冻保存和自体移植后活产的报告，到2020年这一数字超过200例。近期文献显示，在三个临床中心的60名女性系列中，妊娠率和活产率分别达到50%和41%。

哪些人适合进行卵巢组织冷冻？

OTC本质上是青春期前女孩和将接受性腺毒性癌症治疗的青少年唯一的生育力保存选择。自2007年仅涉及癌症女孩的首例报告以来，适应症已显著扩大。

最常见适应症包括：

• 烷化剂治疗
• 异体和自体造血干细胞移植前预处理
• 卵巢定向放疗
• 性腺切除术
• 血液系统恶性肿瘤（白血病、骨髓增生异常综合征）
• 淋巴瘤
• 骨肿瘤
• 神经系统肿瘤（神经母细胞瘤、中枢神经系统癌症）
• 肉瘤
• 特纳综合征
• 良性血红蛋白病

作为冷冻保存适应症的恶性肿瘤相对频率从67%到95%不等。对于非恶性疾病，特纳综合征和良性血红蛋白病是最常见适应症。

尽管尚未被通用指南覆盖，OTC可能有益于患有导致卵巢退化的代谢疾病的年轻女孩，如半乳糖血症。这些患者在早年保持健康卵泡，但需要进一步评估保存组织的生育率，因此该方法对该患者群体仍属实验性。

患者筛选的具体标准

尽管OTC具有显著优势，但在推荐此程序前必须考虑具体的适宜标准。早发性卵巢功能不全的风险应超过50%，基于剩余卵巢组织数量和质量以及计划抗癌治疗类型估算。

尽管文献建议15岁作为抗癌治疗前OTC的合适年龄界限，一些研究显示冷冻保存前暴露于治疗不一定损害最终结果，即使在需要立即治疗的急性白血病等病例中。

骨盆放疗需要特别考虑。生殖系统在儿童期对直接辐射>25Gy高度敏感，常导致不孕。由于局部照射效应和辐射诱导纤维组织发展可能导致移植组织排斥，骨盆放疗后活产极不可能。

移植时患者年龄至关重要，年龄与成功结果呈负相关。由于女性随年龄增长原始卵泡数量减少，35岁通常被认为是冷冻保存技术的上限。

额外适宜标准包括：

• 预期生存期超过5年
• 无转移
• 无手术禁忌症

冷冻技术：慢速冷冻与玻璃化冷冻

OTC涉及手术切除卵巢组织条或整个卵巢皮质。切除组织量与卵巢大小和早发性卵巢功能不全风险相关。尽管切除双侧卵巢是一选项，卵巢活检通常足以保留生育力。

卵巢组织冷冻保存使用三种主要技术：

玻璃化冷冻： 此技术于1985年首次报告，使用高浓度冷冻保护剂和高达5000°C/分钟的快速冷却速率，使细胞以玻璃态形式固化而无冰晶形成。虽有效，但需要较高冷冻保护剂浓度，增加细胞毒性风险。

超快速冷冻： 此技术涉及样本容器直接暴露于液氮，使用比玻璃化冷冻更少的冷冻保护剂量。主要用于卵母细胞和胚胎冷冻而非卵巢组织保存。

慢速冷冻技术： 此方法于1966年引入，使用可编程冷冻器，控制冷却速率为1.5°C/分钟，冷冻保护剂浓度低于玻璃化冷冻。程序需要多小时，但代表OTC最常用和成功的方法。

慢速冷冻仍是全球成功保存卵巢卵泡和移植后活产的首选技术。根据当前数据，慢速冷冻和移植后报告131例妊娠和75例活产，而玻璃化冷冻技术仅4例出生。慢速冷冻还在移植后1-20个月内成功恢复内分泌功能（平均时间：3-5个月）。

移植方法：原位移植与异位移植

卵巢组织再植入可通过两种主要方法实现，每种方法具有独特优势和考量。

原位移植： 这涉及将卵巢组织植入腹膜腔内剩余卵巢、卵巢窝或阔腹膜韧带。显著优势是可能自然妊娠导致活产。超过95%的病例内分泌功能恢复，始于移植后2-9个月，功能维持长达7年。

此技术活产率高达41.6%。然而，作为外科手术，并发症率范围为每1000例2至7.1例。目前，当活产是主要目标时，原位移植仍是首选方法。

异位移植： 此方法将卵巢组织植入腹膜腔外位置，如皮下腹壁、腹膜下、腹直肌或前臂。优势包括简单、成本效益高、侵入性较小，以及当盆腔粘连阻止原位移植时的可行性。

主要限制是无法自然妊娠，尽管试管婴儿仍是一选项，但经验非常有限。当恢复自然内分泌功能是主要治疗目标时，优选异位移植。

卵巢组织冷冻保存（OTC）通过异位移植已成功实现，在10岁时冷冻保存的组织可使内分泌功能恢复并引发青春期。尽管经验仍有限，但卵巢功能恢复率、成功妊娠率和活产率似乎接近成年患者的记录水平。

重要风险与安全考量

与任何侵入性医疗程序一样，卵巢组织冷冻保存存在特定风险和潜在并发症，患者及家属必须充分了解。

最显著的风险是恶性细胞可能随卵巢组织一同被重新植入。这一风险尤其值得关注，因为多数患者是在开始抗癌治疗前接受冷冻保存。风险水平因癌症类型和卵巢受累程度存在显著差异。

低风险恶性肿瘤（风险<0.2%）： 早期乳腺癌（I-III期）、宫颈鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤和肾母细胞瘤。

中风险恶性肿瘤（风险0.2-11%）： IV期乳腺癌、尤文氏肉瘤、宫颈腺癌和非霍奇金淋巴瘤。

高风险恶性肿瘤（风险>11%）： 白血病、神经母细胞瘤和伯基特淋巴瘤。急性白血病患者尤其需警惕，因为血液中可追踪到恶性细胞，会增加移植过程中的再植入风险。

被评估为恶性细胞再植入高风险的患者通常不应接受OTC及后续移植。替代方案是在多次化疗周期后切除卵巢组织，以降低卵巢中恶性细胞的存在。

尽管已有4例白血病化疗后采集卵巢组织实现活产的报道，但化疗损伤卵巢组织的风险依然存在，可能对移植物的质量和存活时间产生负面影响。冷冻保存前和再植入前对卵巢组织进行彻底的组织学分析至关重要，以避免移植癌细胞。

当前检测方法包括组织学分析、疾病特异性标志物的免疫组化检测、荧光原位杂交和分子检测。然而，即使患者理论上处于完全缓解状态，风险虽低却无法完全消除。

结论与关键要点

卵巢组织冷冻保存（OTC）是年轻癌症患者生育力保存领域的重大进展，特别适用于无法采用常规冻卵方法的青春期前女孩。该技术具有独特优势：无需卵巢刺激、可保存大量原始卵泡，并有望恢复生育能力和内分泌功能。

全球已报道超过200例成功活产案例，部分研究中妊娠率达50%，OTC已被证明具有临床有效性。美国生殖医学学会自2019年起已承认该方法安全且符合临床标准。

患者筛选仍至关重要，需综合考虑癌症类型、治疗方案、年龄及特定风险因素。虽然恶性细胞再植入是最主要的顾虑，但严格的筛查和不断进步的检测技术持续提升安全性。

随着儿童和青少年癌症存活率持续提高，卵巢组织冷冻保存等生育力保存方案将在癌症综合治疗和幸存者生活质量保障中扮演日益重要的角色。

来源信息

原文标题： 儿童与青少年卵巢组织冷冻保存

作者： 安杰利基·阿拉帕基、帕纳吉奥蒂斯·克里斯托普洛斯、埃马努伊尔·卡拉姆波卡斯、奥尔加·特里安塔菲利杜、阿尔基斯·马察斯、尼古拉奥斯·弗拉霍斯

出版物： 《儿童》2022年第9卷第8期1256页

所属机构： 希腊雅典国立卡波季斯特里安大学医学院"阿雷泰翁"医院妇产科第二教研室

本篇患者友好型文章基于同行评审研究，完整保留了原始科学出版物中的所有重要发现、数据点和临床建议。