噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种危及生命的炎症综合征，其特征是免疫系统过度激活，若不及时治疗可导致器官衰竭甚至死亡。该病既有主要影响婴儿的遗传类型，也可由感染、癌症或成人自身免疫性疾病引发获得性形式。尽管HLH可以治疗，但在全球范围内仍存在诊断不足的问题，导致许多本可避免的死亡。提高对脓毒症样表现且常规治疗无效的患者进行早期铁蛋白检测的意识，将有望挽救更多生命。
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认识噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）：一种危及生命的炎症性疾病
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什么是HLH及其重要性
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种严重的、危及生命的综合征，其特征是过度炎症反应。若不及时适当治疗，常导致多器官功能衰竭和死亡。此病反映了免疫系统调节机制的显著失效，炎症在没有正常终止过程的情况下持续失控。
从生物学角度看，HLH为研究者提供了关于免疫系统功能及免疫调节不足危险后果的重要启示。临床上，虽然HLH通常可治疗，但在全球范围内仍存在显著诊断不足的问题，导致许多本可通过早期识别和干预避免的死亡。
该病涉及多个医学专科的患者，包括血液科、肿瘤科、感染科、儿科、风湿科、重症监护科、神经科、消化科、遗传科和免疫科。这种广泛影响意味着跨领域的医疗保健提供者提高意识对于及时诊断和治疗至关重要。
HLH的类型：遗传性与获得性
HLH分为两大类，具有不同的特征和典型患者群体：
- 原发性HLH（遗传性/孟德尔形式）： 这种遗传形式通常影响儿童，主要是婴儿，由损害免疫调节的特定基因缺陷引起。最常见的形式是家族性HLH，遵循常染色体隐性遗传模式。
- 继发性HLH（获得性/非孟德尔形式）： 这种获得形式在成人中更为常见，发生时不伴有遗传性基因缺陷。最常见的诱因包括感染（占病例的52%）、癌症（28%）和自身免疫性疾病（12%）。当与自身免疫诱因相关时，也称为巨噬细胞活化综合征（MAS-HLH）。
HLH的分类系统包括医学文献中详述的众多特定条件和诱因。原发性HLH可能有感染诱因，而继发性HLH几乎总是与诱因相关，最常见的是感染、癌症或自身免疫性疾病。
HLH的常见程度
HLH的患病率在不同国家和人群中差异显著。瑞典儿童中原发性HLH的发病率估计约为每5万活产婴儿中有1例。相比之下，严重联合免疫缺陷的发病率为每3.85万活产婴儿中有1例，使这两种疾病成为人类中最常见的遗传性、快速致命性免疫缺陷病。
家族性HLH在近亲结婚（血亲间婚姻）常见的地区发生频率最高。遗传形式的发病中位年龄通常为3至6个月，突显了此病主要影响婴儿和幼儿的特点。
继发性HLH的患病率较不明确。2018年，英格兰所有形式HLH的总发病率估计为每百万人口4.2例。2012年至2018年间，瑞典癌症相关HLH的年发病率报告为至少每百万成人6.2例，地区差异可能归因于对该病认识的不同。
尽管有这些统计数据，继发性HLH在全球范围内仍很大程度上诊断不足，意味着实际数字可能高于报告数据。
症状与临床特征
HLH的表现可能多样，但通常包括一系列特征性症状和实验室发现，临床医生用于诊断。
家族性HLH的表现
家族性HLH的典型表现类似于脓毒症样状况，伴有血细胞减少（细胞减少症）和肝脾肿大（肝脾肿大），常见于发热疾病的儿童，通常是婴儿。具体发现包括：
- 血小板减少症（低血小板）、贫血（低红细胞），以及较轻程度的中性粒细胞减少症（低中性粒细胞）
- 肝脾肿大和肝酶（转氨酶）升高几乎总是存在
- 极高的铁蛋白水平（一种储存铁的蛋白质）
- 高胆红素血症（胆红素升高），主要为结合型，以及γ-谷氨酰转移酶和乳酸脱氢酶水平升高
- 弥散性血管内凝血、严重急性出血和低纤维蛋白原水平
约三分之一的患者在诊断时有神经系统改变，可能严重，包括癫痫发作、意识水平下降和脑膜刺激征。共济失调和精神运动发育迟缓可能发展。神经系统症状可能是家族性HLH的首发表现，尤其在较大儿童和青少年中。
约半数受影响儿童的脑脊液中淋巴细胞计数或蛋白质含量中度增加。MRI通常显示弥漫性、多灶性白质病变和小脑受累。
继发性HLH的表现
所有形式HLH的体征和症状通常非常相似，使得仅凭表现难以区分原发性和继发性形式。继发性HLH常表现为危重疾病，伴有脓毒症样表现，且对标准脓毒症导向治疗无反应。
在一项对661名危重成人HLH患者的回顾中，最常见诱因是感染（占患者的50%）、癌症（28%）和自身免疫性疾病（12%）。最常见的感染诱因是EB病毒（EBV）（占患者的25%）、细菌（20%）和巨细胞病毒（7%）。
在癌症诱因中，淋巴瘤占恶性诱因的76%，其次是白血病（8%）。在自身免疫诱因中，系统性红斑狼疮和成人Still病最常见（分别占病例的39%和21%）。
继发性HLH患者中神经系统症状的发生频率低于家族性HLH患者，在较大规模研究中影响10-25%的继发性HLH患者。这些患者中半数有MRI异常发现。
病因与发病机制
HLH的根本问题涉及免疫系统无法适当调节和终止炎症反应，导致危险的过度炎症级联反应。
原发性HLH的基因缺陷
家族性HLH由四个特定基因的双等位基因变异（两个拷贝的突变）引起：PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2。这些基因分别编码穿孔素、Munc13-4、syntaxin-11和syntaxin结合蛋白2（Munc18-2），导致家族性HLH 2至5型。
密切相关的Griscelli综合征2型（GS2）由RAB27A的变异引起，编码小GTP酶Rab27a。这些蛋白质都对自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T细胞的正常功能至关重要，证实了家族性HLH的根本原因是淋巴细胞细胞毒性缺陷。
引起原发性HLH的基因变异频率在种族群体中不同，但PRF1、UNC13D和STXBP2的变异最常见。尽管大多数变异与严重疾病和早发相关，但有些可能导致较轻表型和晚发。
HLH中免疫系统如何失效
在正常免疫应答中，细胞毒性细胞（NK细胞和细胞毒性T细胞）通过穿孔素-颗粒酶途径诱导程序性细胞死亡来杀死靶细胞，如病毒感染细胞和癌变细胞。在HLH中，此过程因穿孔素产生不足或细胞毒性细胞分泌含穿孔素颗粒减少而缺陷。
这种缺陷的淋巴细胞细胞毒性导致抗原特异性效应T细胞不受控制地扩增，由CD8+ T细胞无法清除抗原呈递细胞和免疫应答下调缺陷所维持。活化的淋巴细胞分泌高水平的干扰素-γ，进一步激活巨噬细胞，后者又激活更多T细胞。
这创造了免疫活化的恶性循环，甚至可以在没有明显感染刺激的情况下发展。由此产生的过度免疫应答导致促炎性细胞死亡，介导细胞因子释放，引起多个器官中 escalating 的组织破坏，具有多器官功能衰竭和死亡的高风险。
继发性HLH的机制
继发性HLH的病因是多因素的，各种因素（基因缺陷、背景炎症、基础免疫抑制和感染诱因）结合，最终达到炎症失控和暴发性HLH发展的阈值。
继发性HLH患者可能携带损害但不完全消除终止免疫应答能力的基因变异。成人严重HLH可能与HLH相关基因变异相关。在继发性HLH中，循环NK细胞和细胞毒性T细胞的数量常减少，淋巴细胞细胞毒性的定性缺陷也有报道。
HLH的诊断方法
HLH的诊断依赖于特定的临床和实验室标准，有助于在其他炎症性疾病中识别此病。
HLH-2004诊断标准于2024年由组织细胞学会修订。使用原始HLH-2004标准，诊断必须满足八项标准中的至少五项。修订标准移除了自然杀伤细胞活性作为标准，要求满足剩余七项标准中的五项。
关键诊断特征包括：
- 发热≥38.5°C： 由致热原升高引起
- 脾肿大≥2厘米（肋缘下）： 由于淋巴细胞和组织细胞浸润
-
影响≥两个细胞系的细胞减少症： 由多种因素引起，包括细胞因子抑制、铁蛋白效应和噬血现象
- 血红蛋白<90克/升（新生儿<100克/升）
- 血小板<100 × 10⁹/升
- 中性粒细胞<10⁹/升
- 低纤维蛋白原血症或高甘油三酯血症： 纤维蛋白原≤1.5克/升或甘油三酯≥3.0毫摩尔/升
- 高铁蛋白血症≥500微克/升： 由巨噬细胞活化导致
- 噬血现象： 在骨髓或其他组织中可见
- 可溶性CD25升高≥2400单位/毫升： 指示T细胞活化
支持诊断的附加特征包括自然杀伤细胞活性降低或缺失、肝肿大、肝酶升高、胆红素升高、乳酸脱氢酶升高（指示细胞死亡）、D-二聚体升高（指示纤溶亢进）、脑脊液细胞或蛋白质升高，以及已知的基础免疫抑制。
治疗策略
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的治疗需同时应对过度炎症反应及已明确的潜在诱因。原发性和继发性HLH的治疗策略有所不同。
对所有HLH综合征患者而言，寻找并治疗潜在诱因至关重要。若成人患者难以确定诱因，常需考虑恶性肿瘤并接受针对性肿瘤治疗。
家族性HLH是现代医学的成功范例。这种曾鲜为人知且致命的疾病，如今已在分子层面被阐明，并通过造血干细胞移植（HSCT）替换缺陷免疫系统而实现治愈。
治疗方案通常先采用免疫抑制疗法控制危险炎症，再进行针对根本病因的根治性治疗。遗传性HLH需进行干细胞移植，而继发性HLH则重点清除诱因（抗感染、抗肿瘤或治疗自身免疫性疾病）。
尽管危及生命，HLH在早期识别时是可治的。然而该病仍存在诊断不足的问题，提高医护工作者和患者对该病的认知可挽救众多生命。
患者须知要点
对于正在应对或关注HLH的患者及家庭，以下关键点值得重视：
- HLH属于医疗急症，需及时识别和治疗以防止器官衰竭及死亡
- 该病存在遗传形式（主要影响婴幼儿）和获得性形式（成人多见，由感染、肿瘤或自身免疫疾病触发）
- 诊断需符合特定标准，包括持续发热、脾肿大、血细胞减少及特征性血液检测异常
- 儿童HLH患者应进行基因检测以识别可能需要干细胞移植的遗传类型
- 成人HLH患者必须明确并治疗潜在诱因（特别是隐匿性恶性肿瘤）
- 曾经致命的家族性HLH，现可通过医疗进步和干细胞移植实现治愈
- 需要提高医护工作者和公众的认知以减少诊断延误，避免不必要的死亡
对经验性治疗无效的脓毒症样危重患者，应评估HLH可能性，包括检测通常显著升高的铁蛋白水平。
来源信息
原文标题：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症
作者：Jan-Inge Henter（医学博士、哲学博士）
出版物：《新英格兰医学杂志》，2025年；392卷：584-98页
数字对象标识符：10.1056/NEJMra2314005
机构隶属：瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院
本篇患者友好型文章基于同行评审研究，在保留原始科学出版物所有核心事实、数据及发现的同时，致力于使复杂医学信息更易理解。