这份由帕金森病领域顶尖专家撰写的全面综述指出，帕金森病远不止是一种运动障碍，它会影响多个身体系统，其非运动症状常在运动问题出现前数十年就已显现。随着全球人口老龄化，疾病负担预计将显著加重。目前美国的经济成本预计将从520亿美元增至2037年的790亿美元。尽管尚无明确延缓疾病进展的疗法，但药物治疗、脑深部电刺激术及多学科协作护理等策略，有助于控制症状并提升患者的生活质量。
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认识帕金森病：患者全面指南
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流行病学：谁会患上帕金森病？
帕金森病的发病率与患病率随年龄显著上升。研究显示，男性患病风险约为女性的两倍。45岁及以上人群的年发病率约为每10万人47至77例，而65岁以上人群则急剧升高至每10万人108至212例。
白种人的发病率通常高于黑种人或亚洲人。然而，尸检研究表明，黑种人与白种人中出现路易体（帕金森病的特征性蛋白异常聚集）的频率相近，提示这一差异可能源于诊断而非生物学因素。45岁及以上人群的总体患病率约为每10万人572例。
帕金森病对健康影响显著，经年龄和性别调整后的死亡率比普通人群高约60%。仅在美国，其经济负担预计将从2017年的520亿美元增至2037年的790亿美元，反映出该病对医疗系统及家庭日益加剧的影响。
帕金森病究竟是什么？
两个世纪以来，帕金森病一直基于特征性运动综合征进行临床诊断，包括运动迟缓（动作缓慢）、静止性震颤、肌肉强直和姿势平衡障碍。这些症状主要源于控制运动的黑质-纹状体系统中的多巴胺能功能异常。
如今，帕金森病已被认为是一种多系统神经系统疾病，其影响远不止于运动功能。非运动症状包括：
- 睡眠障碍，尤其是快速眼动睡眠行为障碍，患者会在梦中做出动作
- 认知障碍，许多患者最终发展为痴呆
- 情绪变化，如抑郁和焦虑
- 自主神经功能障碍导致的便秘、排尿问题和体位性低血压（站立时血压下降）
- 感觉异常，包括嗅觉减退和疼痛
这些非运动症状常在运动症状出现前多年就已存在，提示它们可能代表疾病的前驱（运动前）阶段。国际帕金森和运动障碍协会已制定了识别这一阶段的临床与研究标准。
尸检显示，高达90%的临床诊断病例存在神经元内错误折叠的α-突触核蛋白积聚（称为路易体和路易神经突）。这种病理变化选择性影响特定脑区，包括脑干核团、外周自主神经系统以及边缘系统和皮质区域。多巴胺能黑质神经元的丧失也是典型表现之一。
病因与风险因素
帕金森病由遗传与非遗传因素共同作用引起。约20%的病例已发现具有显著影响的遗传变异，包括：
不完全外显的常染色体显性遗传相关基因： LRRK2（占所有病例1-2%，家族性病例中可达40%） GBA1（编码葡萄糖脑苷脂酶，占病例5-15%，常见于德系犹太人或北非裔人群） VPS35和SNCA（占病例不足1%）
隐性遗传变异包括PRKN、PINK1和DJ1，这些是早发性病例的主要成因。这类变异通常非运动症状较少，但肌张力障碍比典型帕金森病更为突出。
对于无强遗传风险的人群，遗传性估计为20-30%，表明环境因素作用显著。主要环境风险因素包括：
- 居住或职业接触农药（如百草枯、鱼藤酮、2,4-二氯苯氧乙酸、有机氯、有机磷）或氯化溶剂（如三氯乙烯、全氯乙烯）——风险增加40%或更高
- 高乳制品摄入可能与风险上升有关，或因牛奶中农药（如七氯）的生物富集作用
- 轻至中度头部外伤与数十年后风险增加31%至超过400%相关
- 与金属暴露、2型糖尿病、某些炎症性疾病和感染的关联尚不一致
可能降低帕金森病风险的保护因素包括吸烟、咖啡因摄入和增加体力活动。多数研究者认为，个体风险由遗传易感性与环境暴露共同决定，而非单一因素。
疾病进展与症状
帕金森病通常以不对称的运动症状起病——身体一侧受影响更明显。患者初期表现为运动迟缓和震颤，逐渐发展为双侧运动迟缓、强直、震颤以及步态和平衡障碍。
疾病进展速度因人而异。最终，这些症状会导致功能受损和独立性丧失，常源于运动与认知衰退、跌倒和骨折的综合影响。
非运动症状常在运动问题出现前数十年发生，包括：
- 嗅觉减退
- 自主神经功能障碍如便秘、排尿问题和体位性低血压
- 快速眼动睡眠行为障碍，患者在梦中做出动作
- 认知变化如视觉空间或执行功能异常
约10%的患者每年会进展为轻度认知障碍或帕金森病痴呆。约38%的临床诊断病例和89%的路易体痴呆病例同时存在阿尔茨海默病相关病理，表明这些神经退行性疾病常有重叠。
治疗方法
规律锻炼、健康饮食、优质睡眠和避免有害暴露是各阶段管理的基础，并与降低死亡率相关。遗憾的是，尽管近四十年的临床试验，目前尚无药物被明确证实可延缓疾病进展。
研究者认为，在运动症状出现前或仅存在生物标志物证据时干预，可能增加神经保护的机会。当前研究正探索针对GBA1或LRRK2变异人群的疗法，以及胰高血糖素样肽-1受体激动剂的应用。
症状管理需个体化，因疾病表现与演变因人而异。理想方案是多学科协作，包括神经科医生、心理健康专家、神经外科医生及物理、作业和言语治疗师。应定期重新评估患者、家人和护理者的需求，包括预先护理计划，重症患者可转诊临终关怀。
运动症状的药物治疗
左旋多巴口服制剂仍是运动症状的主要治疗，但某些患者的震颤反应可能较差。若对左旋多巴无反应，需重新评估诊断。
单次左旋多巴的疗效持续时间（称为“开”期）通常为数小时，但平均4年后开始缩短，导致运动波动——“开”期与症状复现的“关”期交替。应对策略包括：
- 增加剂量或给药频率
- 改用缓释制剂
- 添加COMT抑制剂或MAO-B抑制剂
- 使用非多巴胺能药物如金刚烷胺和伊曲茶碱
左旋多巴常见副作用包括异动症（不自主运动）、幻觉、行为问题、体位性低血压和恶心。多巴胺激动剂因副作用较多（如恶心、嗜睡、睡眠发作、冲动控制障碍和周围性水肿）现已较少使用。
对于严重或频繁的“关”期，按需治疗包括皮下或舌下阿扑吗啡以及吸入左旋多巴。晚期病例可采用空肠泵持续肠道输注左旋多巴或皮下输送系统。
非运动症状的管理
非运动症状显著增加疾病负担，但基于证据的治疗指南有限。帕金森病相关痴呆可能对乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚有适度反应，仅利伐斯的明经证据审查被认为有临床效用。
抑郁和焦虑可用SSRI、SNRI类药物治疗，或少用多巴胺激动剂，需注意药物相互作用。自主神经症状管理仍是未满足的需求，针对特定症状采用不同方法：
- 流涎可用舌下阿托品滴剂或唾液腺肉毒毒素注射
- 便秘可通过增加膳食纤维、使用软便剂或泻药改善
- 睡眠障碍可尝试认知行为疗法、褪黑素或低剂量氯硝西泮
手术选择：深部脑刺激
深部脑刺激（DBS）疗法通过颅内植入细导线至丘脑底核或苍白球区域，连接至锁骨下皮下的神经刺激器，提供可调节的电刺激以针对个体症状。
DBS改善生活质量，减轻运动波动，平均每日增加3-4小时“开”期时间。适合DBS的患者通常有药物难以控制的运动波动。该手术、患者选择和后续设备管理通常在专精运动障碍的医疗中心进行。
患者关键要点
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种复杂的神经系统疾病，影响远不止运动功能。认识到非运动症状常早于运动问题出现，有助于更早诊断和干预。虽然目前尚无延缓疾病进展的方法，但多种策略可有效控制症状、改善生活质量。
患者应与多学科团队协作，制定个体化治疗方案，同时应对运动和非运动症状。持续关注最新研究，特别是针对特定基因亚型的研究，可能为未来精准治疗提供机遇。
最重要的是，保持规律运动、健康饮食、良好睡眠习惯并避免已知风险因素，有助于控制症状并可能改善长期预后。
来源信息
原文标题：《帕金森病》（Caroline M. Tanner, M.D., Ph.D. 与 Jill L. Ostrem, M.D. 合著）
出版物：《新英格兰医学杂志》，2024年；391卷：442-52页
数字对象标识符： 10.1056/NEJMra2401857
这篇患者友好型文章基于加州大学旧金山分校顶尖帕金森病专家的同行评审研究，在完整保留科学综述中所有事实内容、统计数据和临床建议的前提下进行了全面翻译。