本综述重点阐述系统性轻链淀粉样变性（AL amyloidosis，下文简称AL）研究与治疗领域的重大进展。该病是一种由异常蛋白沉积导致器官损伤的严重疾病。过去四十年间，针对其潜在浆细胞病变的治疗方案显著改善了患者预后，生存率持续提高。本文涵盖了疾病机制的新认知、诊断技术的优化、可预测生存期的精细化分期系统，以及为患者带来希望的新兴疗法。
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系统性轻链淀粉样变性：病因、症状与新型治疗
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引言：什么是AL淀粉样变性？
系统性免疫球蛋白轻链淀粉样变性（AL淀粉样变性）是一种严重疾病，异常蛋白质在器官和组织中积聚，导致进行性损伤和器官衰竭。过去四十年间，治疗方法经历了根本性变革，患者预后取得了显著且持续的改善。
通过针对潜在浆细胞疾病的治疗，尤其是借鉴多发性骨髓瘤的治疗方案，已取得重大进展。过去十年见证了显著突破，为AL淀粉样变性患者带来了新希望。本综述重点探讨疾病发生机制、临床特征、风险分层方法及治疗进展的最新认识。
淀粉样变性是一组由可溶性前体蛋白错误折叠引发的疾病。这种错误折叠导致寡聚体、聚集体和以β-折叠片为特征的淀粉样纤维形成，这些纤维在多种器官和组织中细胞外沉积，最终引发进行性器官功能障碍、器官衰竭及死亡。
器官功能障碍的发生源于淀粉样沉积破坏组织结构、蛋白质聚集体或寡聚体的直接细胞毒性作用，或两者兼有。迄今已鉴定出42种可形成细胞外淀粉样纤维的可溶性前体淀粉样蛋白。
AL淀粉样变性在体内的形成机制
系统性淀粉样变性的核心特征是正常可溶性前体蛋白的异常折叠。在AL淀粉样变性中，异常折叠源于蛋白水解事件或氨基酸序列导致免疫球蛋白轻链在热力学和动力学上不稳定，从而引发自聚集。
这些聚集体与糖胺聚糖和血清淀粉样P蛋白相互作用，促进纤维形成并稳定组织中的淀粉样沉积，破坏组织结构，最终导致器官功能障碍。实验室模型的新证据表明，淀粉样前体聚集体还具有直接细胞毒性作用，参与器官功能障碍的发生。
AL淀粉样变性通常与浆细胞疾病相关，75-80%的病例产生λ免疫球蛋白轻链，其余20-25%产生κ轻链。染色体易位t(11;14)将免疫球蛋白重链位点与癌基因cyclin D1连接，是AL淀粉样变性的特征性改变，见于约50%的病例。
编码轻链可变区的IGLV基因群中的体细胞突变降低了蛋白质稳定性，促进了淀粉样纤维形成。此过程涉及多个步骤：
- 骨髓中的克隆浆细胞分泌抗体和游离轻链进入循环
- 轻链错误折叠并寡聚化
- 寡聚体聚集成交叉β淀粉样纤维
- 这些纤维在组织中沉积，导致器官损伤
AL淀粉样变性的发病率
关于AL淀粉样变性的流行病学数据有限，主要因为缺乏全面的人群数据库。此病患病率随年龄增长而增加。在明尼苏达州奥姆斯特德县项目中，1950年至1989年间AL淀粉样变性的总发病率为每百万人年8.9例。
1970年至1989年间增至每百万人年10.5例，1990年至2015年间进一步增至每百万人年12.0例。据报告，38个国家的粗略发病率计算为每百万人年10.4例。
截至2018年，过去20年全球约诊断出74,000例AL淀粉样变性。估计发病率为每百万人10例，估计20年患病率为每百万人51例。
一项基于美国医疗索赔数据库的真实世界研究显示，AL淀粉样变性的患病率显著增加，从2007年的每百万人15.5例增至2015年的每百万人40.5例，而发病率保持稳定，范围为每百万人年9.7至14.0例。
症状与临床表现
大多数情况下，AL淀粉样变性表现为快速进展的疾病，伴有多种临床综合征。常见的非特异性症状包括疲劳和体重减轻；然而，器官特异性症状常提示诊断。由于临床医生认识不足，诊断常被延迟。
肾脏常受累于AL淀粉样变性（60-70%的患者）。肾脏影响通常表现为：
- 肾病范围蛋白尿（尿中严重蛋白质丢失）
- 低白蛋白血症（血液蛋白水平低）
- 继发性高脂血症（血脂升高）
- 水肿（肿胀）
心脏也常受累（70-80%的患者），心脏受累是主要死因。早期体征包括心电图低电压和超声心动图显示同心性心室增厚，伴舒张功能障碍。心脏AL淀粉样变性患者有发生心房血栓和血栓栓塞并发症的风险。
神经系统症状包括小纤维神经病变和自主神经功能障碍，表现为：
- 胃肠动力障碍
- 早饱
- 眼干和口干
- 直立性低血压（站立时血压下降）
- 神经源性膀胱
其他特征性发现包括约10-20%患者出现巨舌症（舌头增大）、眶周瘀斑（浣熊眼）和颌下腺增大。肝脏受累导致胆汁淤积和肝肿大，而脾脏受累表现为功能性脾功能减退。
如何获得准确诊断
与AL淀粉样变性相关的非特异性症状常导致诊断延迟。对于不明原因蛋白尿、限制性心肌病、伴有自主神经特征的外周神经病变、双侧腕管综合征或影像学无异常的肝肿大患者，需高度警惕AL淀粉样变性。
AL淀粉样变性的诊断需要组织中有淀粉样沉积的证据和浆细胞疾病的证据。组织淀粉样沉积在用刚果红染料染色并用偏振光显微镜观察时显示绿色双折射。腹部脂肪细针抽吸是一种简单操作，约70-75%的AL淀粉样变性患者呈阳性。
如果临床怀疑度高且腹部脂肪垫抽吸阴性，可能需要对受累器官进行活检。检查腹部脂肪和骨髓活检标本可识别85%的AL淀粉样变性患者。
组织诊断后，需要通过以下方式证实浆细胞疾病：
- 血清或尿免疫固定电泳
- 免疫球蛋白游离轻链测定
- 骨髓中存在λ或κ限制性浆细胞
心脏成像对于评估至关重要。带应变成像和多普勒技术的超声心动图识别早期体征，而心脏磁共振成像提供心肌厚度和细胞外容积信息。质谱等先进技术对于确认蛋白质亚基和区分不同类型淀粉样变性很重要。
分期与预后预测
系统性AL淀粉样变性患者的生存高度依赖于诊断时心脏功能障碍的严重程度。临床病程晚期诊断的患者（心脏损伤通常已进展）中位生存期为3-6个月，而无心脏受累的患者可存活多年。
几种分期系统使用浆细胞疾病、心脏和肾脏受累的生物标志物预测结局：
梅奥诊所2004分期系统：
- I期：肌钙蛋白T不大于0.035 ng/ml且NT-proBNP不大于332 pg/ml - 参考风险
- II期：一个标志物高于 cutoff - 死亡风险高2.5倍
- III期：两个标志物均高于 cutoff - 死亡风险高6.7倍
梅奥诊所2012分期系统（增加dFLC大于180 mg/l）：
- I期：0个标志物高于 cutoff - 参考风险
- II期：1个标志物高于 cutoff - 风险高1.7倍
- III期：2个标志物高于 cutoff - 风险高4.1倍
- IV期：3个标志物高于 cutoff - 风险高6.3倍
欧洲修改版（2013）识别出NT-proBNP大于8500 pg/ml的极高危患者，其死亡风险高11.1倍。波士顿大学系统（2019）预测中位总生存期从I期的大于12年到IIIb期的1年。
肾脏分期系统使用估计肾小球滤过率小于50 ml/min/1.73 m²和尿蛋白排泄大于5 g/24小时预测2年透析风险：
- I期：两个标准均低于 cutoff - 风险0-3%
- II期：一个标准高于 cutoff - 风险11-25%
- III期：两个标准均高于 cutoff - 风险60-75%
治疗方法与管理
AL淀粉样变性患者的生存率已显著提高。一项跨越40年的纵向自然史研究显示，生存率随时间持续改善，5年总生存率从1970年代的20%增至2000年代的45%，当前时代已超过60%。
治疗目标包括实现快速且深度的血液学反应（异常轻链减少）和器官反应。血液学反应的深度与改善的器官功能和生存相关。完全血液学反应与最佳结局相关，10年中位总生存期未达到。
当前治疗方法包括：
- 针对浆细胞的化疗方案
- 蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）
- 免疫调节药物
- 单克隆抗体
- 适合患者的干细胞移植
最新进展包括特异性靶向淀粉样沉积的新型药物以及显著提高反应率的联合疗法。单克隆抗体达雷妥尤单抗在近期临床试验中显示出特别有希望的结果。
症状的支持性治疗
支持性护理对于管理症状和改善AL型淀粉样变性患者的生活质量至关重要。具体支持措施包括：
针对液体潴留： 限盐和袢利尿剂
针对直立性低血压： 行为调整、大腿高位弹力袜及药物治疗（包括米多君、溴吡斯的明或屈昔多巴）
针对神经病变： 加巴喷丁、普瑞巴林、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀或文拉法辛）及镇痛药物
针对腹泻： 洛哌丁胺、地芬诺酯-阿托品、阿片酊、奥曲肽，以及小肠细菌过度生长检测
针对营养不良： 营养支持与监测
这些支持措施有助于在患者接受潜在浆细胞疾病治疗期间控制症状。
结论与未来方向
过去四十年来，系统性AL型淀粉样变性患者的诊疗经历了革命性变化，显著改善了临床结局。在疾病发病机制认知、诊断准确性提升、分期系统完善以及有效治疗方案实施方面均取得重大进展。
当前研究持续聚焦于开发同时靶向浆细胞克隆和淀粉样沉积物的新型疗法。随着针对新药及联合疗法的临床试验持续推进，AL型淀粉样变性的治疗前景充满希望。
早期诊断仍是改善预后的关键因素，因确诊时的心脏受累情况显著影响生存率。提高医疗从业者和患者对AL型淀粉样变性症状体征的认知，对减少诊断延误至关重要。
随着持续的研究与临床进展，AL型淀粉样变性患者的预后不断改善，为受这一重症影响的患者带来更优生活质量和更长生存期的希望。
来源信息
原文标题： 系统性轻链淀粉样变性
作者： Vaishali Sanchorawala 医学博士
出版物： 新英格兰医学杂志，2024年6月27日
DOI： 10.1056/NEJMra2304088
本篇患者友好型文章基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，在保留所有原始数据、统计信息和临床内容的同时，使患者及照护者能够理解专业内容。