这篇关于中老年男性低睾酮水平治疗的全面综述，系统阐述了其益处与风险。睾酮治疗可显著改善性功能，纠正贫血，并在精力、情绪及身体机能方面带来适度提升。然而，对于无认知障碍的男性，该治疗无法改善认知功能，不能延缓糖尿病进展，且与临床骨折和肺栓塞风险上升相关，但未发现其会增加主要心血管事件或前列腺癌的发生风险。
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了解男性低睾酮的睾酮治疗：获益、风险与研究证据
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引言：什么是性腺功能减退症？
男性因垂体或睾丸问题导致显著睾酮缺乏时，常出现可识别的症状，包括性欲和性活动减少、男性特征和肌肉量减退、潮热以及贫血。监管机构已批准睾酮药物用于治疗此类性腺功能减退症，并在许多男性中有效纠正这些临床异常。
然而，目前接受睾酮治疗者多为中老年男性，其睾酮水平仅处于中度偏低。这些患者通常伴有多种慢性疾病和非特异性症状，与正常衰老表现有所重叠。睾酮治疗在此类人群中的获益与风险尚不明确，医学专家间仍存在争议。
本综述审视了中老年男性中度低睾酮水平患者接受睾酮治疗的获益与风险相关证据。理解这一平衡对医患共同制定治疗决策至关重要。
睾酮在体内的作用机制
睾酮的许多获益和一些风险源于其在体内的多种作用机制。睾酮通过雄激素受体介导的机制对肌肉和骨骼产生合成代谢作用，并刺激红细胞生成，这是其维持男性特征和体力的主要方式。
睾酮还通过非遗传机制增加阴茎血流并改善勃起功能。其对性欲和骨骼健康的影响主要通过转化为17β-雌二醇实现。睾酮也会转化为二氢睾酮（DHT），后者可刺激前列腺生长，并对肌肉和骨骼产生额外合成代谢作用。
睾酮和DHT通过快速增加一氧化氮生成（内皮依赖性），以及通过抑制电压操作钙通道或激活平滑肌上的钾通道（内皮非依赖性）来增强阴茎血流和勃起功能。DHT的一种代谢物5α-雄烷-3α,17β-二醇作用于γ-氨基丁酸受体，与情绪和情感状态相关。
睾酮治疗的关键研究
1990年代和2000年代初进行的安慰剂对照试验评估了睾酮治疗对中老年低或正常偏低睾酮水平男性性功能、骨密度、肌肉量和力量的影响。部分试验提示有益，而另一些则未显示明确效果。例如，一些研究表明睾酮治疗改善了性活动和性欲，增加了瘦体重和最大肌力，但结果并不一致。
2003年，医学研究所的一个委员会得出结论，缺乏足够证据表明睾酮治疗对老年性腺功能减退症男性具有临床重要获益。他们建议开展一系列协调试验，以明确睾酮对低睾酮老年男性的有效性。
作为回应，开发了七项称为睾酮试验（TTrials）的研究。这些试验纳入790名平均年龄72岁、基线睾酮水平平均为234纳克/分升（8.1纳摩尔/升）的男性。参与者每日接受经皮睾酮或安慰剂凝胶治疗一年，睾酮治疗使中位水平恢复至正常范围中段。
在TTrials完成前，美国食品药品监督管理局（FDA）要求制造商开展TRAVERSE试验以评估心血管安全性。该试验招募了5,204名患有性腺功能减退症且已有心血管疾病或风险增加的男性。参与者平均年龄63岁，基线睾酮水平为227纳克/分升（7.9纳摩尔/升）。他们每日接受睾酮或安慰剂凝胶，平均随访33个月。
几乎同时，澳大利亚的T4DM试验评估了睾酮治疗联合生活方式干预能否预防或逆转2型糖尿病。该试验纳入1,007名糖耐量受损或新诊断2型糖尿病的男性，平均年龄60岁，平均血清睾酮水平为395纳克/分升（13.7纳摩尔/升）。
睾酮治疗的明确获益
睾酮治疗在性腺功能减退症男性中最一致的获益是改善性功能。在TTrials中，睾酮治疗使性活动增加约40%（相当于每周增加0.58次性行为），性欲提升约25%，勃起功能改善约35%。作为背景，一项美国57-85岁成年人的研究显示，约50%的75-85岁参与者每月与伴侣有两到三次性活动。
性活动的增加涵盖从调情到性交的12项指标，并与游离睾酮和雌二醇水平升高相关。在TRAVERSE试验中，睾酮治疗也增加了性活动和性欲，但未改善勃起功能。在TTrials中，勃起功能仅轻微改善（0-30分量表平均增加2.6分），而西地那非在老年男性中可使勃起功能提升5.7分。
睾酮治疗与身体功能的适度改善相关。在所有TTrials参与者中，睾酮组在6分钟步行测试中的行走距离比安慰剂组多6-7米。睾酮还改善了整体身体功能的自我感知，但行走距离的改善未见于治疗前步行缓慢的男性。
近一半TRAVERSE参与者报告有抑郁症状，近10%为严重抑郁。睾酮总体使情绪改善3-4%，在2-5%有临床显著抑郁症状的参与者中也有效果，但对正式诊断为重度抑郁障碍的男性无帮助。在TTrials中，睾酮使积极情感评分增加3%，消极情感评分减少6%，抑郁症状评分降低10%。
多项研究中，睾酮略微提升了能量水平。在TRAVERSE中，睾酮与能量改善比安慰剂多4-5%相关。睾酮治疗通常还可提高血红蛋白水平。在TTrials中，一半接受睾酮治疗的贫血参与者血红蛋白增加至少1.0克/分升。在TRAVERSE中，显著更多接受睾酮的男性纠正了贫血，三分之一显示血红蛋白增加至少1.0克/分升。
睾酮治疗改善骨密度和结构。在TTrials骨骼子试验中，1年睾酮凝胶使脊柱骨小梁的体积骨矿物密度和骨强度增加7%，外周（主要为皮质）骨和髋部也有较小但显著的提升。在T4DM子试验中，2年睾酮治疗增加了胫骨和桡骨的皮质骨。
睾酮疗效不显著的状况
将血清睾酮恢复至正常范围中段的睾酮治疗对性腺功能减退症男性的葡萄糖代谢影响甚微。在TTrials中，睾酮未改变空腹血糖或糖化血红蛋白水平。类似地，在TRAVERSE子试验中，睾酮未降低糖尿病前期男性的糖尿病进展率，也未改善糖尿病患者的血糖控制。
在TIMES2试验中，睾酮未降低2型糖尿病或代谢综合征男性的糖化血红蛋白或空腹血糖水平。然而，在T4DM试验中（参与者基线睾酮水平较高），睾酮联合生活方式干预2年，与单独生活方式干预相比，2小时血糖达到或超过200毫克/分升的参与者比例较低。
睾酮治疗未改善无预先存在认知疾病男性的认知功能。在TTrials中，睾酮未改善有年龄相关记忆障碍男性的延迟段落回忆、视觉记忆、空间能力或执行功能，尽管在所有参与者中与执行功能改善7%相关。
理解风险与安全性问题
睾酮治疗存在若干重要风险，患者需充分了解。治疗与临床骨折和肺栓塞风险增加相关，这些都是需要医疗关注的严重状况。
与以往担忧相反，所综述的主要研究中，睾酮治疗未增加前列腺癌或急性尿潴留风险，也未加重下尿路症状。这代表了对睾酮前列腺健康影响理解的重要转变。
治疗确实会促进红细胞生成，可能导致红细胞增多症（红细胞过多）。在T4DM试验中，22%的参与者出现血细胞比容水平超过54%，需监测并可能调整治疗。
患者应与医生讨论这些潜在风险，并确保治疗期间进行适当监测，包括定期血液检测和健康评估。
心血管风险：研究证据揭示
2010年以来发表的小型试验和回顾性研究关于睾酮治疗是否增加心血管风险得出了矛盾结果。一项在活动能力受限的老年男性中进行的随机试验因睾酮组心血管事件增加而提前停止，但另一项类似试验显示心血管事件很少。
两项回顾性队列研究发现睾酮治疗男性主要不良心血管事件（MACE）率略高，而另一项研究未发现差异。这些研究受限于人群差异、治疗方案、持续时间、治疗期间睾酮水平以及心血管事件评估方法不一。
TRAVERSE试验专门设计用于确定睾酮治疗是否会增加已有心血管疾病或心血管风险增加的中老年性腺功能减退症男性的心血管风险。主要安全性终点是MACE——非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的复合终点。
结果显示，对于已有心血管疾病的男性，睾酮治疗并未增加主要心血管事件的风险。这为考虑睾酮治疗的患者和医生提供了重要的安全性信息。
治疗决策：权衡利弊
对于性腺功能减退症男性患者，是否采用睾酮治疗应基于睾酮缺乏的严重程度，并仔细评估每位患者的潜在获益与风险。并非所有睾酮水平低的男性都适合接受治疗。
患者在与医生讨论睾酮治疗时，应考虑自身具体症状、整体健康状况及个人健康目标。最一致的获益体现在性功能改善、贫血纠正，以及精力、情绪和身体功能的适度提升。
根据TRAVERSE试验结果，已有心血管疾病的患者可放心，睾酮似乎不会增加主要心血管事件风险。然而，仍需审慎考虑骨折和肺栓塞风险增加的问题。
治疗期间定期监测至关重要，包括通过血液检测检查睾酮水平、红细胞计数及其他相关参数。应根据治疗反应及出现的任何副作用调整治疗方案。
信息来源
原文标题： 中老年男性性腺功能减退症的睾酮治疗
作者： Shalender Bhasin, M.B., B.S. 与 Peter J. Snyder, M.D.
出版物： 《新英格兰医学杂志》，2025年；393:581-91
DOI： 10.1056/NEJMra2404637
这篇患者友好型文章基于同行评审的研究，旨在使复杂的医学信息易于受过教育的患者理解，同时保留原始研究的所有关键数据、发现及临床意义。