罕见遗传性眼病的诊断：先进成像与基因组测序

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• 罕见眼病概述
• 表型诊断与先进成像
• 基因检测与测序方法
• 全基因组测序的优势
• 患者转诊与专科中心
• 临床指南与患者角色
• 完整文字记录

罕见眼病概述

罕见眼病是导致儿童和青少年视力损伤甚至失明的主要原因。医学博士多米尼克·布雷蒙-吉尼亚克医生指出，目前已知的罕见眼病超过900种，其中大多数具有遗传背景。这些疾病涵盖多种类型，如视网膜色素变性和各类眼部发育异常。庞大的病种数量使得精准诊断成为一项重大临床挑战。

表型诊断与先进成像

诊断罕见眼病的第一步，也是最关键的一步，是确立精确的表型，即对疾病症状和临床体征的详细描述。医学博士多米尼克·布雷蒙-吉尼亚克医生强调，缺乏准确表型几乎不可能确定正确的遗传病因。他所在的OPHTARA中心开发了全球规模最大、精度最高的儿童眼部成像平台之一。

该平台包括专为儿童设计的便携式光学相干断层扫描（OCT）设备和超广角视网膜眼底摄像系统。这些工具不仅使诊断更快捷方便，还为后续基因分析提供了基础。先进成像在构建详细临床图像方面发挥着关键作用。

基因检测与测序方法

完成全面表型分析后，下一步是通过基因分型寻找罕见眼病的遗传病因。这一过程需要临床遗传学家和分子遗传学家的协作。首选的初始基因检测方法通常是新一代测序（NGS）。

医学博士多米尼克·布雷蒙-吉尼亚克医生解释说，针对罕见眼病的典型NGS检测可分析约200个已知相关基因。该方法能成功识别相当比例病例的基因突变，例如解决约30%的视网膜疾病和高达90%的无虹膜症病例（后者通常与PAX6基因突变相关）。

全基因组测序的优势

当NGS检测未能确诊时，全基因组测序（WGS）是下一步的选择。医学博士多米尼克·布雷蒙-吉尼亚克医生负责的Sequoia测序平台执行此项综合分析。随着WGS成本持续下降，它正变得越来越普及。

WGS的强大之处在于能发现靶向panel可能遗漏的新致病基因和新型突变。布雷蒙-吉尼亚克医生以近期发现的与吉莱斯皮综合征（无虹膜症的一种形式）相关的ITPR1突变为例，说明WGS如何推动新遗传发现并深化对罕见眼病的理解。

患者转诊与专科中心

患者家庭在抵达专注于罕见眼病的三级诊疗中心前，往往经历了漫长而曲折的诊断过程。医学博士多米尼克·布雷蒙-吉尼亚克医生表示，患者通常通过转诊来到他的中心，但这仍显不足。与患者组织（如欧洲无虹膜症协会）的合作对于连接家庭与所需专科诊疗至关重要。

这些协会帮助传播信息并引导患者前往专家中心。医学博士安东·季托夫医生与布雷蒙-吉尼亚克医生探讨了这一网络如何确保患有复杂或未确诊视力问题的儿童最终找到合适的专家。

临床指南与患者角色

传播罕见眼病知识是改善诊断和治疗的关键。医学博士多米尼克·布雷蒙-吉尼亚克医生强调，制定并分发面向全科医生和患者的临床指南具有重要意义。这些指南提供关键信息，例如无虹膜症患者需使用无防腐剂眼药水。

医学博士安东·季托夫医生对此表示认同，指出这体现了向患者驱动型医疗的转变。了解自身病情和相关临床指南的患者能更主动地参与治疗决策，为自己发声，并确保从医疗团队获得所需的专业治疗。

完整文字记录

罕见眼病是导致儿童和青少年视力损伤与失明的主要原因。现存900多种罕见眼病，多数具有遗传性，包括视网膜色素变性和眼部发育异常等。

医学博士安东·季托夫医生： 如何运用遗传学方法正确诊断罕见眼病？采用哪些基因检测？全基因组测序是否具有价值？当儿童出现视力问题时，家长何时应要求进行基因检测？

医学博士多米尼克·布雷蒙-吉尼亚克医生： 关于遗传性罕见眼病的问题非常关键，因为这类疾病的正确诊断有时极为困难。原因在于它们是罕见遗传性眼病，可能涉及近千种疾病类型，数量庞大。

在进入基因分型（遗传病因分析）前，获得良好表型——即症状和疾病体征的描述——至关重要。若缺乏准确的症状描述，将无法确立正确诊断。

首先需要通过优质成像技术描述眼病体征。我们OPHTARA罕见眼病中心开发了全球最大、最精准的儿童眼部成像平台（成人亦可使用，但专为儿童优化）。

成像设备需适配儿童特性。我们配备便携式手持设备，建立快速简便的诊断系统。例如专为儿童设计的便携式OCT（光学相干断层扫描）设备，以及超广角视网膜眼底摄像系统。这些诊断工具对罕见眼病精准诊断具有决定性意义。

完成高质量表型诊断后，需通过基因分型探寻罕见眼病病因。这需要临床遗传学家与分子遗传学家的协同工作。我负责的Sequoia平台专攻全基因组测序，并与索菲·瓦莱教授的分子遗传学团队合作。

我们重点关注眼前节疾病和眼前节发育异常，当然也研究视网膜疾病。首选NGS测序（新一代测序），其通常覆盖罕见遗传性眼病涉及的200个基因。

若NGS测序未果，则进行全基因组测序。Sequoia基因检测平台具有高度专业性，我们通过多学科会诊筛选待诊儿童，先采用NGS平台，再进行全基因组测序。

值得注意的是，NGS测序可解决约30%的视网膜疾病，对无虹膜症等病理的诊断率可达90%（通过NGS识别PAX6基因突变）。但对于其他罕见眼病，需进行广泛探索，从而发现新的致病基因和突变类型，这正是其价值所在。

以无虹膜症为例，我们发现的ITPR1突变与吉莱斯皮综合征相关，这是该疾病基因研究的最新突破，极具意义。

总结而言，基于特异性成像的良好表型是诊断儿童罕见眼病的基石。在此基础上，通过优质基因分型可开展全基因组测序，且测序成本正在持续降低。

医学博士安东·季托夫医生： 通常患儿家庭在抵达您所在的三级专科眼病中心前，已辗转多位医生。但眼病诊断仍未明确，或可能被误诊为常见疾病。这些儿科患者如何最终找到您？是家长自发寻求还是眼科医生推荐？哪种情况更常见？

医学博士多米尼克·布雷蒙-吉尼亚克医生： 多数患者通过转诊到来，但这往往不够。我们与罕见眼病协会合作至关重要，例如我担任欧洲无虹膜症协会科学委员会主席及法国罕见眼病协会主席。通过与协会协作，既能引导患者至专业中心，又能有效传播疾病知识。

同时，制定罕见眼病临床指南具有重要意义。这些指南既服务于全科医生，也惠及患者群体。例如无虹膜症需使用无防腐剂眼药水——这对全科医生而言并非常识，但通过临床指南即可获取该信息。

此后医生可将患者转诊至OPHTARA专科眼病中心，但至少已具备罕见眼病基础知识。因此传播罕见遗传性眼病信息至关重要，这体现了患者驱动型医疗的核心：虽然将健康责任完全交由医生更为省心，但患者更应主动了解与自身疾病相关的临床指南。