奥法妥木单抗（Ofatumumab）是一种用于治疗复发型多发性硬化（MS）的药物，在为期四年的治疗中展现出显著的长期疗效与安全性。持续接受奥法妥木单抗治疗的患者能够维持极低的年复发率（平均每20年仅复发一次），磁共振成像（MRI）扫描显示新发脑部病灶数量极少，且近80%的患者未出现疾病活动迹象。从其他药物（如特立氟胺）转换为奥法妥木单抗治疗后，患者的复发率、残疾进展及病灶活动性均显著降低，延长治疗期间未发现新的安全性问题。
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奥法妥木单抗四年数据证实对复发型多发性硬化患者具有持续疗效
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引言：理解这项长期多发性硬化治疗研究
奥法妥木单抗(ofatumumab)是一种全人源单克隆抗体药物，靶向作用于参与多发性硬化病理过程的特定免疫细胞(B细胞)。该药采用皮下注射给药，初始阶段为连续三周每周一次，随后转为每月一次的维持剂量。基于ASCLEPIOS I和II两项大型三期临床试验结果，该药物获准上市，研究显示在大约2.5年时间内，其疗效优于另一种多发性硬化治疗药物特立氟胺。
本次为期4年的治疗数据分析，进一步拓展了我们对奥法妥木单抗临床表现的认识。研究整合了原始试验数据与扩展研究中持续接受奥法妥木单抗治疗的额外信息。这种长期观察视角对于需要终身治疗的多发性硬化患者至关重要，有助于患者和医生全面评估该药物的持续获益和长期安全性特征。
研究设计与患者分组
本研究分析了参与原始ASCLEPIOS I和II试验的1,882名复发型多发性硬化患者数据。这些患者通过一项名为ALITHIOS的开放标签扩展研究，被随访长达4年。研究重点比较了两个主要患者组，以评估早期与延迟使用奥法妥木单抗治疗的价值。
持续治疗组包括946名患者，他们在原始试验开始时即使用奥法妥木单抗，并在整个扩展期间持续用药。转换治疗组包括936名患者，他们在原始试验中起始使用特立氟胺，后在扩展研究中转为奥法妥木单抗治疗。研究开始时，两组基线特征均衡，平均年龄38岁，女性参与者约占67%，平均扩展残疾状态量表(EDSS)评分约为2.9分(属于中度残疾范围)。
研究人员评估了多个重要临床指标，包括年化复发率(疾病发作频率)、残疾进展、磁共振成像(MRI)病灶活动(脑部扫描可见的病变)、血液神经丝轻链水平(神经损伤标志物)以及NEDA-3(三参数无疾病活动证据)复合指标。安全性分析涵盖所有研究阶段中至少接受一剂奥法妥木单抗的1,969名患者。
主要发现：奥法妥木单抗四年疗效评估
研究结果显示两组患者均表现出显著的长期疗效，其中早期开始奥法妥木单抗治疗的患者临床结局更为优异。
复发控制
持续接受奥法妥木单抗治疗的患者在4年期间保持了极低的复发率。年化复发率从核心研究期的0.11次/年降至扩展期的0.05次/年，降幅达49.4%，相当于约每20年发生一次复发。从特立氟胺转换至奥法妥木单抗的患者复发率降低更为明显，降幅达71.7%，从0.23次/年降至0.06次/年。
持续治疗组的累计确认复发次数较转换组低43.4%，表明早期起始治疗能提供更好的长期复发控制。这一差异具有高度统计学显著性(p < 0.001)，意味着随机偶然性导致该结果的概率低于0.1%。
残疾进展
奥法妥木单抗有效延缓了4年期间的残疾进展。至第48个月时，持续组与转换组的3个月确认残疾恶化(3mCDW)累计发生率分别为19.1%和23.1%。6个月确认残疾恶化(6mCDW)的发生率分别为15.8%和18.9%。
持续治疗组的3mCDW事件比转换组少17.9%，6mCDW事件少16.0%。这些结果表明，早期起始治疗有助于多发性硬化患者长期维持身体功能和活动能力。
MRI病灶活动
脑部MRI扫描显示两组均显著抑制了疾病活动。持续治疗组几乎完全抑制了钆增强(Gd+)T1病灶(活动性炎症标志物)，每扫描病灶数从核心期的0.02降至扩展期的0.01，降幅达65%。
从特立氟胺转换的患者在开始奥法妥木单抗后，Gd+ T1病灶数急剧减少97.4%。持续组的累计Gd+ T1病灶数比转换组少95%。新发/扩大T2病灶(指示疾病活动区域)在持续组减少87.9%，转换组在换用奥法妥木单抗后减少86.6%。
血液生物标志物结果
血清神经丝轻链(sNfL)水平(神经损伤的敏感标志物)在核心期持续治疗组显著低于特立氟胺组(第12个月时8.03 pg/mL vs 10.25 pg/mL)。持续治疗下，sNfL水平在整个扩展期保持低位。从特立氟胺转换的患者sNfL水平也有所降低，但转换后前6个月仍略高于持续组。
无疾病活动证据(NEDA-3)
早期起始奥法妥木单抗治疗的患者达到NEDA-3状态(无复发、无残疾进展、无MRI活动)的比例显著更高。核心期，36.7%的持续治疗患者维持NEDA-3，而特立氟胺组为16.1%。扩展期，这些比例分别提升至78.8%和51.0%。
总体而言，早期起始奥法妥木单抗治疗维持NEDA-3状态长达4年的可能性高出三倍以上。治疗第一年即达到NEDA-3状态的患者更可能长期维持该状态，凸显了早期高效治疗的重要性。
安全性结果：理解治疗副作用
奥法妥木单抗的安全性特征与既往报告一致，在延长的4年观察期内未发现新的安全性问题。在安全性分析的1,969名患者中，86.23%经历过至少一次不良事件，暴露调整发生率为每100患者年135.11例。
最常报告的不良事件是感染，影响58.35%的患者。然而，严重感染并不常见，发生率为每100患者年1.53例。最常见的严重感染包括COVID-19感染(0.05%的患者)和阑尾炎(0.7%的患者)。大多数严重感染(3.7%的患者)在无需停药的情况下痊愈。
免疫球蛋白水平监测显示，平均IgG水平在整个治疗期间保持稳定且处于正常范围。平均IgM水平有所下降但仍高于正常下限。极少数患者因免疫球蛋白变化需要中断治疗(低IgG为0.1%，低IgM为9.5%)或停药(低IgG为0.1%，低IgM为3.0%)。
研究结果对多发性硬化患者的意义
这项4年分析为奥法妥木单抗长期用于复发型多发性硬化提供了有力支持。数据表明该药物在延长治疗期内保持持续有效性，患者可体验到：
- 极低复发率(持续治疗下约每20年一次复发)
- 最小残疾进展(持续治疗下4年内风险为15.8-19.1%)
- 近乎完全抑制新脑部病灶(MRI扫描显示)
- 高无疾病活动率(持续治疗下78.8%达到NEDA-3)
该研究还提供了关于治疗时机的重要启示。较早开始奥法妥木单抗治疗的患者在所有指标上均优于后期从特立氟胺转换的患者。这支持了日益增多的证据表明，多发性硬化早期起始高效治疗可带来更好的长期预后。
4年内安全性特征保持一致且可控，这对考虑长期使用奥法妥木单抗的患者来说是令人安心的。每月一次家庭皮下自我给药的便利性，结合显著的疗效和良好的安全性数据，使奥法妥木单抗成为复发型多发性硬化患者有价值的治疗选择。
研究局限性与注意事项
尽管本研究提供了有价值的长期数据，但仍需考虑若干局限性。作为一项开放标签扩展研究，患者和医生均知晓正在使用奥法妥木单抗，这可能对一些主观评估指标产生潜在影响。研究比较了早期与延迟起始奥法妥木单抗的疗效，但未设置在整个4年期间接受其他治疗或安慰剂的并行对照组。
研究人群由符合特定纳入标准的临床试验参与者组成，可能不能完全代表临床实践中的所有多发性硬化患者。此外，4年的随访期虽长，但仍可能无法捕捉治疗数十年后可能出现的远期效应。
尽管存在这些局限性，该研究仍为奥法妥木单抗对复发型多发性硬化患者，特别是疾病早期起始治疗者，具有长期获益提供了有力证据。
给患者的建议
基于这些研究发现，多发性硬化患者可考虑以下建议：
- 尽早讨论高效治疗方案 - 本研究支持早期启用如奥法妥木单抗等有效疗法，以获得更好的长期预后
- 认识持续治疗的优势 - 坚持使用奥法妥木单抗治疗的患者在4年内展现出卓越的疾病控制效果
- 注意感染迹象 - 虽然多数感染可控，患者仍需重视感染预防并及时报告任何症状
- 坚持定期监测 - 持续进行推荐的磁共振成像(MRI)扫描和临床评估以追踪治疗效果
- 探讨转换治疗的可能性 - 若考虑从其他疗法转换，本研究显示改用奥法妥木单抗可显著改善疾病控制
患者应与神经科医生深入沟通，结合这些长期疗效与安全性结果，评估奥法妥木单抗是否适合其个体情况。
来源信息
原文标题：奥法妥木单抗四年治疗复发型多发性硬化的疗效与安全性：ALITHIOS开放标签延伸研究
作者：Stephen L Hauser, Ronald Zielman, Ayan Das Gupta, Jing Xi, Dee Stoneman, Goeril Karlsson, Derrick Robertson, Jeffrey A Cohen, Ludwig Kappos
出版物：《多发性硬化杂志》2023年第29卷(11-12期) 1452–1464页
数字对象标识符(DOI)：https://doi.org/10.1177/13524585231195346
本患者友好型文章基于经同行评审发表于《多发性硬化杂志》的研究成果。