非酒精性脂肪性肝炎与脂肪肝疾病的先进药物治疗

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• 奥贝胆酸FXR激动剂
• Resmetirom甲状腺激素激动剂
• 司美格鲁肽GLP-1激动剂
• 用于非酒精性脂肪性肝炎的再利用药物
• 安全性与耐受性考量
• 非酒精性脂肪性肝炎治疗的未来
• 完整文字记录

奥贝胆酸FXR激动剂

奥贝胆酸是一种领先的非酒精性脂肪性肝炎候选药物，通过激活法尼醇X核受体发挥作用。据Scott Friedman医生介绍，这种小分子药物在三期临床试验中进展最为深入。研究显示，该药物能使患者纤维化逆转的概率从11%提升至23%，疗效显著。

Friedman医生同时指出，尽管疗效显著，美国食品药品监督管理局（FDA）对其安全性存在顾虑，导致审批延迟。生产商Intercept制药公司正在积极解决这些问题。若成功，奥贝胆酸有望成为首个专门针对非酒精性脂肪性肝炎的FDA批准药物。

Resmetirom甲状腺激素激动剂

Resmetirom是另一种处于三期临床试验阶段的有前景的非酒精性脂肪性肝炎候选药物。Friedman医生介绍，这是一种甲状腺激素β受体激动剂。与其他非酒精性脂肪性肝炎药物相比，Resmetirom在临床试验中表现出优异的耐受性和安全性。

Friedman医生特别强调了该药物的双重益处：不仅能治疗肝脏疾病，还能通过降低血脂改善心血管风险因素。这一点尤为重要，因为在发展为肝硬化之前，心血管疾病是非酒精性脂肪性肝炎患者的主要死因。

司美格鲁肽GLP-1激动剂

司美格鲁肽作为一种胰高血糖素样肽-1激动剂，在非酒精性脂肪性肝炎治疗领域备受关注。Friedman医生解释称，这种糖尿病药物对脂肪肝疾病展现出治疗潜力。目前，诺和诺德公司正在开展针对非酒精性脂肪性肝炎适应症的三期临床试验。

Friedman医生表示，司美格鲁肽可能提供与Resmetirom相似的双重益处，既能治疗糖尿病，又能改善肝脏脂肪含量。大规模试验数据预计将为这种治疗途径提供更明确的疗效证据。

用于非酒精性脂肪性肝炎的再利用药物

许多现有药物正在被研究用于非酒精性脂肪性肝炎的治疗。Friedman医生提到多个正在研究中的药物类别，包括他汀类药物、二甲双胍、非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂），甚至一些癌症药物如厄洛替尼。

Friedman医生对这些再利用药物提供了重要背景说明：虽然他汀类药物被推荐用于伴有高脂血症的非酒精性脂肪性肝炎患者，但它们并不直接治疗肝脏疾病。大多数再利用药物在二期非酒精性脂肪性肝炎试验中虽安全性良好，但疗效有限。

安全性与耐受性考量

安全性和耐受性是非酒精性脂肪性肝炎药物研发的首要考量。Friedman医生强调，非酒精性脂肪性肝炎患者通常没有肝脏相关症状。这意味着治疗药物必须具有极佳的耐受性，适合终身服用，类似于高血压药物。

Friedman医生还讨论了非酒精性脂肪性肝炎治疗的实际给药问题。需要每日注射的药物对患者长期依从性构成重大挑战。理想的非酒精性脂肪性肝炎治疗应易于给药且副作用最小，确保患者能在数十年的治疗过程中坚持用药。

非酒精性脂肪性肝炎治疗的未来

非酒精性脂肪性肝炎治疗的未来涉及针对疾病发病机制中的多个通路。Friedman医生指出，有数十种候选药物处于不同研发阶段，这些药物靶向从肠道健康到肝脏炎症及纤维化进展的各个方面。

Anton Titov医生与Friedman医生讨论了非酒精性脂肪性肝炎治疗所需的综合策略。成功治疗很可能需要联合疗法，同时针对肝脏疾病及相关代谢异常。正在进行的临床试验将确定哪些候选药物能在疗效、安全性和长期使用的实用性之间达到最佳平衡。

完整文字记录

医学博士Anton Titov医生： 治疗非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝疾病的主要候选药物有哪些？它们的作用机制是什么？您能否提供一个总体概述？毕竟目前正在进行大量临床试验。

医学博士Scott Friedman医生： 目前针对非酒精性脂肪性肝炎的候选药物确实非常多。如您所知，药物测试按照美国食品药品监督管理局（FDA）的要求分阶段进行：一期试验关注安全性，二期试验在小规模患者群体中验证疗效，三期试验则在大规模（数百或数千名）患者中评估疗效与安全性。

评估非酒精性脂肪性肝炎药物治疗前景的一种方式，是关注那些在研发阶段进展最深入的药物。一直处于领先地位的是名为奥贝胆酸的药物。这是一种小分子药物，可激活称为法尼醇X核受体的细胞受体。

开发该法尼醇X核受体配体的Intercept公司进行了三期试验，数据显示该药物将纤维化逆转的概率从约11%提高到23%，实现翻倍增长。对接受治疗的患者而言，这本应足以获得批准。

但FDA对部分患者的安全性提出担忧。因此，该公司正努力解决安全性问题，并说服FDA该药物不仅有效，而且安全。如果他们能成功做到这一点（我尚不确定结果），那么它可能成为首个获批用于非酒精性脂肪性肝炎的药物。

另一种处于三期试验、耐受性良好且迄今非常安全的药物是resmetirom。这也是一种小分子药物，可激活细胞中的核受体，但这里的受体是甲状腺激素β受体。因此，这是一种甲状腺激素β激动剂，目前处于三期研究阶段。

resmetirom看起来非常安全。与Intercept公司的FXR激动剂及其他药物不同，resmetirom还能改善心血管风险因素，特别是降低导致心脏病风险的脂质水平。

值得提醒的是，非酒精性脂肪性肝炎患者在发展为肝硬化之前，最可能的死因是心血管疾病。我提到过这是被称为代谢综合征的系统性疾病的一部分。

因此，像resmetirom这样不仅能改善肝脏、还可能降低心血管事件风险的药物，具有双重益处，可谓一石二鸟，同时治疗心血管和肝脏并发症。resmetirom仍在三期试验中，我们希望在2022年底前了解更多关于其在大规模患者中的疗效数据。

最近，一类糖尿病药物——胰高血糖素样肽-1激动剂——引起了很大关注。最广为人知的是司美格鲁肽，由诺和诺德公司生产。一些临床试验表明，它不仅治疗糖尿病非常有效，还可能改善肝脏脂肪。

司美格鲁肽正在进行三期临床试验。与resmetirom类似，司美格鲁肽可能提供同时治疗糖尿病和肝脏疾病的益处，但相关数据仍在期待中。

除此之外，还有数十种其他非酒精性脂肪性肝炎药物，大多处于二期试验，少数进入三期，数量过多难以一一列举。可以说，非酒精性脂肪性肝炎候选药物靶向了该病发病机制的每个环节，从肠道开始，贯穿至肝脏以及炎症和肝瘢痕形成。

许多药物已过专利期，因此存在将药物重新用于非酒精性脂肪性肝炎或脂肪肝治疗（从而也降低肝细胞癌风险）的策略。

我仅提及几种研究用于非酒精性脂肪性肝炎治疗的"再利用"药物：包括他汀类药物、二甲双胍、非甾体抗炎药如塞来昔布、阿司匹林等；还有雷帕霉素（西罗莫司）、抗高血压的血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）如培哚普利和雷米普利；以及厄洛替尼（这些原本均与肿瘤治疗相关）。

还有一些化合物如姜黄素、维生素D，甚至咖啡。如我所说，使用或重新利用现有药物的概念非常合理，且有来自我实验室及其他机构的一定证据表明其中一些药物可能具有益处。

但我必须说明，您提到的药物中，大多数已在非酒精性脂肪性肝炎中测试过，效果并不显著。二甲双胍、ACE抑制剂、他汀类药物及您列表上几乎所有药物，诚然在较小的二期试验中尝试过，但确实没有明确证据表明这些药物能真正解决非酒精性脂肪性肝炎问题。

现在，非酒精性脂肪性肝炎患者可能应该服用他汀类药物，因为他们大多患有高脂血症。而且我们知道这些药物普遍相当安全，对非酒精性脂肪性肝炎患者与无此病者同样安全。因此，确实许多（甚至大多数）非酒精性脂肪性肝炎患者最终会使用他汀类药物。

但我们不应幻想他汀类药物能治愈或改善他们的非酒精性脂肪性肝炎。所以，除了用他汀类治疗心血管风险外，可能还需要额外的疗法。

厄洛替尼实质上是一种受体阻断化疗药物。据我了解，其耐受性并不很好。对癌症患者而言，由于风险严重且紧迫，尚可耐受。但我们必须记住，如果要治疗非酒精性脂肪性肝炎，大多数患者不会有肝脏相关症状。

这有点像治疗高血压。我们知道治疗高血压能挽救生命，降低中风和心脏病发作风险，但高血压患者通常没有症状。

因此，我们花了很多年才达到拥有耐受性好、无症状的抗高血压药物，从而能有效治疗广大人群高血压的水平。非酒精性脂肪性肝炎作为一种慢性疾病，情况类似。

在考虑疗法时，我们需要假设这些将是终身治疗，就像我们终身使用他汀类治疗高脂血症，用抗高血压药治疗高血压一样。所有这些都说明，非酒精性脂肪性肝炎药物需要耐受性良好且易于给药。

因此，举例来说，已有一些药物和临床试验要求患者每日注射。这对于验证非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物是否有效固然很好。但试想说服患者每天注射药物的情况。这并非胰岛素治疗——后者当然别无选择。

然而，试图开发一种可能需要持续数年甚至数十年的每日注射型NASH药物，这一理念在推广上颇具挑战性。