本综述探讨了液体活检——一种通过血液检测分析肿瘤源性物质的检测方法——如何彻底改变三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗。关键发现表明，循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤DNA（ctDNA）能够预测治疗反应、比影像学更早发现癌症复发，并指导个体化治疗。例如，每7.5毫升血液中≥5个CTCs的患者术后生存率显著较差（复发率为22.4%），而化疗后ctDNA清除与100%的病理学完全缓解相关。正在进行的临床试验正在积极验证这些生物标志物用于实时监测和靶向治疗选择。

液体活检在三阴性乳腺癌中的应用：个体化治疗的新纪元

目录

• 引言：为何三阴性乳腺癌需要更好的工具
• 什么是液体活检？
• CTCs在早期三阴性乳腺癌中的应用
• CTCs在转移性三阴性乳腺癌中的应用
• ctDNA在早期三阴性乳腺癌中的应用
• 正在进行的临床试验
• 关键研究发现
• 对患者的意义
• 当前局限性
• 患者建议

引言：为何三阴性乳腺癌需要更好的工具

三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2蛋白表达，占所有乳腺癌的10%-15%。其侵袭性更强，且在40岁以下女性中更为常见。现有生物标志物如PD-L1蛋白（见于20%-38%的转移病例）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）存在局限性。高TIL水平与较好预后相关——尤其当淋巴细胞浸润至肿瘤内部而非仅边缘时——但仍需更精准的工具。液体活检通过检测血液中的癌症信号，为早期及转移性三阴性乳腺癌的治疗决策提供潜在指导，展现出广阔前景。

什么是液体活检？

液体活检通过分析血液、尿液或其他体液中的肿瘤源性物质实现检测。其主要组成部分包括：

循环肿瘤细胞（CTCs）：从肿瘤脱落的完整癌细胞。每7.5毫升血液中≥5个CTCs提示疾病具有侵袭性。

循环肿瘤DNA（ctDNA）：肿瘤释放的DNA片段，半衰期短（16分钟至2.5小时），可提供实时肿瘤动态。

其他生物标志物：包括外泌体（携带信息的微小囊泡）、肿瘤相关RNA和免疫标志物。这些成分有助于早期发现复发、监测治疗反应及识别治疗靶点。

CTCs在早期三阴性乳腺癌中的应用

研究表明，CTCs能有效预测初始治疗后的复发风险：

- 在SUCCESS A试验（涉及1,087名高风险患者）中，化疗后2年检测到CTCs可独立预测较差生存率。基线及2年后均呈阳性的患者预后最差。

- 另一项针对286名三阴性乳腺癌患者的研究发现，术后每7.5毫升血液中>5个CTCs与22.4%的复发率相关。

- 新辅助化疗（NAC）期间，治疗后仍存在CTCs提示总生存期缩短。一项涵盖2,030名患者（其中25.8%为三阴性乳腺癌）的荟萃分析证实，无论癌症亚型如何，CTCs均具有预后价值。

CTCs在转移性三阴性乳腺癌中的应用

CTC水平可将转移性三阴性乳腺癌分为两类：

IV期惰性：每7.5毫升血液中<5个CTCs → 中位生存期较长
IV期侵袭性：≥5个CTCs → 预后不良

关键发现：

- 存在CTC簇（多个细胞聚集）的患者转移风险比单CTC患者高20-100倍。

- 在32名III/IV期三阴性乳腺癌患者中，42%的CTCs呈现混合上皮-间质转化（EMT）状态——一种与治疗抵抗和扩散相关的细胞变化。

- CTC分析可揭示可靶向突变，如PIK3CA。一项研究中，39名转移性乳腺癌患者中有6名的PIK3CA突变仅通过CTCs检测到，而原发肿瘤中未发现。

ctDNA在早期三阴性乳腺癌中的应用

ctDNA用于检测微小残留病（MRD）——治疗后潜伏的癌细胞：

- Q-CROC-03试验显示，NAC期间ctDNA水平升高预示化疗反应不完全。治疗后ctDNA未检出的患者无复发生存率与达到病理学完全缓解（pCR）者相近。

- 在I-SPY 2试验中，73%的三阴性乳腺癌患者NAC前可检测到ctDNA。治疗3周后仍呈阳性的患者中83%存在残留病灶，而ctDNA清除者仅为52%。所有达到pCR的患者ctDNA均为阴性。

- 术前ctDNA阳性增加复发风险，提示这类患者可能需要强化治疗。

正在进行的临床试验

超过15项试验正在验证液体活检的应用：

早期三阴性乳腺癌（表1）：
- NCT04768426：在5年研究中监测辅助卡培他滨期间的ctDNA。
- NCT04849364（PERSEVERE）：根据ctDNA/基因组标志物分配NAC后治疗（13年研究）。
- NCT03872388：使用CTCs评估非pCR患者中阿托伐他汀的疗效（4年研究）。

转移性三阴性乳腺癌（表2）：
- NCT05266937：在一线化疗/免疫治疗期间追踪ctDNA动态（4年试验）。
- NCT04251533（EPIK-B3）：靶向ctDNA识别的PIK3CA突变（7年试验）。
- NCT04837209（NADiR）：在尼拉帕利/多斯塔利单抗/放疗期间监测ctDNA（8年研究）。

关键研究发现

1. CTC阈值：每7.5毫升血液中≥5个CTCs可预测早期（22.4%复发率）和转移性三阴性乳腺癌的侵袭性。

2. ctDNA清除：新辅助化疗后ctDNA未检出与100%病理学完全缓解及优异长期结局相关。

3. 早期检测：治疗期间ctDNA升高预测残留病灶的准确率达83%（I-SPY 2）。

4. 分子洞察：CTC分析可揭示可靶向突变（如PIK3CA）及耐药机制（如EMT转化）。

5. 预后分层：液体活检有助于识别可能从治疗强化中获益的高风险患者。

对患者的意义

1. 个体化监测：血液检测有望替代侵入性活检，用于追踪治疗反应和复发风险。

2. 早期干预：可在影像学发现前数月检测到分子复发，从而更早调整治疗。

3. 治疗选择：CTC/ctDNA分析有助于筛选适合靶向治疗的患者（如BRCA突变患者的PARP抑制剂）。

4. 减少过度治疗：液体活检结果阴性的患者可避免不必要的激进治疗。

5. 实时调整：治疗期间监测克隆进化有助于应对新发耐药。

当前局限性

1. 检测灵敏度：现有技术可能漏检极低水平的CTCs或ctDNA。

2. 技术变异性：不同平台（如CELLSEARCH与IE/FC）的CTC计数结果存在差异。

3. 临床效用：预后价值已明确，但治疗指导的预测价值仍需 ongoing 试验验证。

4. 空间异质性：液体活检可能无法完全捕捉不同肿瘤部位的多样性。

5. 标准化不足：缺乏统一的阈值（如CTC计数）及跨中心标准化方法。

患者建议

1. 探讨检测选项：与肿瘤科医生讨论液体活检在治疗监测中的应用可能性。

2. 参与临床试验：考虑加入如PERSEVERE（NCT04849364）或EPIK-B3（NCT04251533）等试验。

3. 结合背景解读：液体活检结果应作为影像学和临床评估的补充而非替代。

4. 推动生物标志物检测：建议在液体活检同时检测PD-L1、BRCA及TIL状态。

5. 保持信息更新：关注FDA对液体活检平台（如CELLSEARCH）的最新批准动态。