本综述深入探讨了激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的新型治疗策略，重点关注患者对标准CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗产生耐药后的应对方案。关键发现表明，疾病进展后继续使用CDK4/6抑制剂，或基于基因检测结果转向其他靶向治疗，均可带来显著临床获益。部分联合治疗方案相较于标准疗法，能够将无进展生存期延长数月。
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初始治疗失败后激素受体阳性转移性乳腺癌的新治疗路径
目录
- 引言：认识激素受体阳性乳腺癌
- CDK4/6抑制剂：当前标准治疗方案
- 耐药机制的形成原理
- CDK4/6抑制剂进展后的应对策略
- 进展后继续使用CDK4/6抑制剂的探讨
- 靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路
- 对患者的临床意义
- 研究局限与注意事项
- 患者建议与后续措施
- 信息来源
引言：认识激素受体阳性乳腺癌
乳腺癌是全球最高发的恶性肿瘤，占新诊断癌症病例的24.5%。随着乳腺X线筛查的普及和局部治疗手段的进步，其死亡率已显著降低。
约70-80%的乳腺癌病例表现为雌激素受体（ER）阳性，其中65%同时存在孕激素受体（PR）阳性。这类激素受体阳性肿瘤可通过药物干预增强对激素调控的敏感性，具体机制包括直接阻断ER通路或抑制雌激素生成。
尽管治疗取得进展，内分泌治疗耐药仍是临床面临的重要挑战。新型内分泌药物与靶向治疗（尤其是CDK4/6抑制剂）的联合应用，显著改善了患者长期预后，重塑了转移性乳腺癌的治疗格局。
CDK4/6抑制剂：当前标准治疗方案
CDK4/6抑制剂彻底改变了激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的治疗策略。这类药物通过抑制CDK4/6与细胞周期蛋白D形成的复合物，阻断细胞周期从G1期向S期过渡，从而抑制DNA合成与细胞增殖。
在PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3和MONALEESA-7等关键临床试验中，三种已上市的CDK4/6抑制剂（帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利）联合内分泌治疗，均在一线治疗中显著延长了绝经前及绝经后患者的无进展生存期（PFS）。
MONALEESA-7和-2试验证实，瑞博西尼联合治疗可带来显著的总生存获益。MONARCH-3试验中，阿贝西利组虽未达到统计学显著性，但中位总生存期呈现13.1个月的延长趋势。而PALOMA-2试验未观察到帕博西尼一线治疗的总生存优势。
耐药机制的形成原理
内分泌治疗耐药通过多重机制形成，主要包括雌激素受体自身变异（如ESR1基因扩增、融合或突变）、ER通路调节因子异常，以及其他信号通路（如生长因子受体）的过度激活。
ESR1配体结合域突变是最常见的遗传事件之一，约见于5%的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者。此外，耐药患者中还发现涉及ESR1基因的染色体结构异常。
CDK4/6抑制剂耐药机制则包括：
- CCND1基因（编码细胞周期蛋白D1）过表达或扩增
- CCNE1基因（编码细胞周期蛋白E1）过表达与帕博西尼反应性降低相关
- CDK4/6关键功能域激活突变
- RB1基因（视网膜母细胞瘤蛋白）失活突变或缺失
- AKT1、AURKA和KRAS等基因突变
CDK4/6抑制剂进展后的应对策略
CDK4/6抑制剂治疗进展后，目前尚无标准治疗序列。合理选择包括：换用其他内分泌单药、继续使用CDK4/6抑制剂、联合mTOR抑制剂依维莫司，或针对特定基因变异的靶向治疗。
五项主要临床试验（MONALEESA-2/7、MONARCH-3和PALOMA-1/2）数据显示，一线CDK4/6抑制剂进展后：65%患者接受内分泌单药治疗（范围48-83%），44%接受化疗（范围32-73%），最高38%继续使用CDK4/6抑制剂（平均18%），17%使用mTOR抑制剂（范围14-24%）。
当前临床实践中，内分泌单药治疗的中位无进展生存期不足3个月，这促使学界探索更有效的后续治疗方案。
进展后继续使用CDK4/6抑制剂的探讨
进展后继续CDK4/6抑制剂治疗是一种值得关注的策略。II期MAINTAIN试验显示，换用不同内分泌治疗并继续使用瑞博西尼的患者，无进展生存期显著延长2.5个月（5.29个月 vs 2.76个月；HR 0.59）。值得注意的是，83%患者先前接受的是帕博西尼治疗。
然而II期PACE试验得出不同结论：继续使用帕博西尼联合氟维司群未显示无进展生存期获益（4.6个月 vs 4.8个月，HR 1.11）或总生存期优势（24.6个月 vs 27.5个月，HR 1.02）。
PALMIRA试验同样表明，对既往帕博西尼治疗失败患者再次使用帕博西尼联合内分泌治疗，未能显著改善无进展生存期（4.9个月 vs 3.6个月，HR 0.84）。
靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路
靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路是另一重要策略。该通路在肿瘤生长中起关键作用，其激活可导致内分泌治疗耐药。约30-50%的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者存在PIK3CA基因突变。
III期SOLAR-1试验显示，对于内分泌治疗耐药的绝经后患者，在氟维司群基础上加用PI3Kα抑制剂阿培利司，可使PIK3CA突变患者的无进展生存期从5.7个月延长至11.0个月（HR 0.65）。
最终总生存分析虽未达到统计学显著性（HR 0.86），但阿培利司组患者总生存期延长7.9个月。需注意的是，该试验中仅6%患者先前接受过CDK4/6抑制剂治疗。
随后的II期BYLieve试验进一步证实，对于既往接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗且携带PIK3CA突变的患者，阿培利司联合内分泌治疗具有显著疗效。
对患者的临床意义
这些发现对临床实践具有重要指导意义：CDK4/6抑制剂进展后的治疗需基于个体肿瘤的遗传特征进行精准定制。
通过肿瘤组织或液体活检进行基因检测，可预测药物反应性，指导治疗方案选择。策略包括：使用新型口服SERD药物靶向ER通路，或针对替代信号通路采用新一代抗雌激素药物。
对于PIK3CA突变患者，PI3K抑制剂联合治疗显示良好前景。携带BRCA1/2胚系突变患者则可考虑PARP抑制剂（如奥拉帕利）。这些药物单用或联合其他靶向治疗的研究，为克服耐药提供了新方向。
研究局限与注意事项
需注意以下局限性：现有研究总生存数据随访时间较短，部分亚组样本量不足。不同CDK4/6抑制剂的疗效差异可能受药代动力学、研究人群异质性、生存数据缺失或治疗中断等因素影响。
尽管帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利药代动力学相似，但药效学存在差异——瑞博西尼和阿贝西利对CDK4的选择性高于CDK6。目前最佳治疗序贯仍存争议，需要更多研究为临床决策提供依据。
患者建议与后续措施
对于CDK4/6抑制剂治疗进展的患者，建议考虑以下方案：
- 基因检测：通过组织或液体活检进行全面基因分析，识别指导治疗的特定突变
- 临床试验：积极参与新型联合疗法和靶向治疗的研究
- 靶向治疗：根据检测结果（如PIK3CA、BRCA等突变）与医生讨论靶向方案
- 持续CDK4/6抑制：基于基因分析，继续或换用不同CDK4/6抑制剂可能带来获益
- 联合治疗：探索同时靶向多个信号通路的组合方案
患者应与医疗团队充分沟通，结合癌症特征、治疗历史、健康状况和个人偏好，共同制定最佳决策。
信息来源
原文标题：激素受体（HR）阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的新型治疗策略
作者：Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli
出版物：《临床医学杂志》2024年第13卷第12期第3611页
注：本文基于同行评审研究编写，旨在将复杂科学信息转化为患者易懂的内容。具体治疗方案请务必咨询专业医疗团队。