这项针对1251名接受那他珠单抗治疗的多发性硬化症患者的综合研究发现，12.3%的患者产生了抗药物抗体（ADA）。其中，出现输注反应的患者抗体阳性率（21.6%）显著高于无反应者（10.8%）。持续存在抗体的患者更易在治疗初期呈现高抗体水平，且抗体多发生于前六次输注期间。这些发现凸显了监测抗体对于优化治疗安全性与有效性的重要性。
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那他珠单抗治疗多发性硬化中的抗体产生机制解析
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引言：抗体监测的重要性
那他珠单抗（商品名Tysabri）是一种用于治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）的生物制剂。该药物通过靶向免疫细胞表面的特定蛋白，阻止其进入中枢神经系统引发炎症反应。
然而，部分患者的免疫系统可能将他珠单抗识别为外来物质并产生相应抗体。这些抗那他珠单抗抗体（ANA）可能降低药物疗效，并增加不良反应风险，特别是输注相关反应。
本研究探讨了真实临床实践中这类抗体的产生频率及其与治疗并发症的关联。理解这一免疫反应对制定个体化治疗方案、预防治疗相关并发症具有重要意义。
研究方法
研究对2007至2020年间接受那他珠单抗治疗的1251例多发性硬化患者进行了回顾性分析。这些患者均因出现疾病进展（MS症状加重）或输注相关事件而接受抗体检测。
实验室采用百健公司提供的专用ELISA检测法进行抗那他珠单抗抗体检测。检测过程包括筛查和确认两个阶段，确保结果准确性。具体步骤包括：
- 使用那他珠单抗蛋白包被反应板
- 加入经特殊缓冲液稀释的患者血清样本
- 使用生物素标记的那他珠单抗检测抗体
- 通过显色反应测定抗体存在情况
根据抗体状态将患者分为三类：阴性（无抗体）、短暂阳性（随访中抗体消失）或持续阳性（抗体持续存在）。研究人员进一步分析了这些抗体模式与临床结局的关系。
主要研究结果
在1251例患者中，153例（12.3%）在治疗过程中检测到抗那他珠单抗抗体。这一比例高于初期临床试验数据，可能与本研究专门纳入出现治疗问题的患者有关。
按检测原因分组分析显示显著差异：在539例（43.1%）因疾病恶化接受检测的患者中，仅58例（10.8%）存在抗体；而在371例（29.7%）因输注相关事件检测的患者中，80例（21.6%）存在抗体。
这一差异具有统计学意义（p<0.001）。值得注意的是，78例（6.2%）患者同时出现疾病恶化和输注反应，被重复计入两组数据。
抗体产生时机分析显示：21.1%的病例在首次六次输注期间检测到抗体。输注反应患者在此早期阶段产生抗体的比例（38.28%）显著高于疾病恶化组（24.51%），该差异具有统计学意义（p=0.022）。
抗体水平与持续状态
在184例（14.7%）接受两次及以上抗体检测的患者中，58例（31.5%）存在持续抗体，13例（7.1%）为短暂抗体。检测间隔中位时间为42天（范围2-169天）。
进一步分析显示：115例因疾病恶化接受多次检测的患者中，30例（26.1%）存在持续抗体，仅3例（2.6%）为短暂抗体；86例输注反应患者中，37例（43%）存在持续抗体，8例（9.3%）为短暂抗体。
初始抗体水平是预测持续性的重要指标：在67例有首次阳性检测数据的患者中，持续抗体患者初始高抗体水平的比例显著更高（78.5% vs 短暂组的45.5%，p=0.02），表明早期抗体水平检测有助于预测抗体持续性。
临床意义
本研究提供了那他珠单抗治疗反应的真实世界证据，表明抗体形成是许多治疗并发症（特别是输注相关事件）的重要原因。
抗体在输注反应患者中起主要作用（21.6%阳性），与疾病恶化的关联虽较弱（10.8%阳性），但仍是治疗失败的重要因素。
两种并发症的抗体产生时机存在差异：输注反应多发生于治疗早期（前六次输注内），与抗体产生的关联更强；抗体相关疾病恶化可能发生于治疗后期，可能与抗体累积需要时间有关。
这些发现支持在治疗前六个月（抗体最易产生阶段）进行抗体监测，早期检测有助于在出现显著并发症前指导治疗决策。
研究局限性
尽管本研究提供了重要见解，但仍存在以下局限性：回顾性设计意味着研究人员分析的是现有数据，而非按预设方案进行前瞻性随访。
抗体检测时机存在较大个体差异，难以确定抗体产生的确切时间点。部分患者症状出现后立即接受检测，其他患者则延迟较久。
研究缺乏可能影响抗体形成的详细临床信息（如个体病情、治疗史等），且缺少无并发症患者的对照组进行抗体率比较。
最后，研究人员未能追踪医生获得抗体结果后的治疗决策，因此无法分析抗体检测对患者结局的实际影响。
患者建议
基于研究结果，接受那他珠单抗治疗的患者应注意以下事项：
- 关注早期迹象：特别关注前六次输注期间，这是抗体最常产生的阶段
- 及时报告症状：出现输注反应（潮红、瘙痒、呼吸困难）或疾病恶化时，立即告知医疗团队
- 了解抗体检测：出现并发症时，医生可能建议进行抗体检测以确定病因
- 合理解读结果：单次阳性检测不一定需要停止治疗——持续抗体（经二次检测确认）才应作为治疗决策依据
- 讨论替代方案：如产生持续抗体，应与神经科医生商讨更合适的替代治疗方案
需要强调的是，大多数患者不会产生抗体（本研究87.7%患者未产生抗体），那他珠单抗仍是多发性硬化的重要治疗选择。
来源信息
原文标题： 出现输注相关事件或疾病恶化患者的那他珠单抗免疫原性评估
作者： Nicolás Lundahl Ciano-Petersen, Pablo Aliaga-Gaspar, Isaac Hurtado-Guerrero, Virginia Reyes, José Luis Rodriguez-Bada, Eva Rodriguez-Traver, Ana Alonso, Isabel Brichette-Mieg, Laura Leyva Fernández, Pedro Serrano-Castro, and Begoña Oliver-Martos
出版物： 《免疫学前沿》，2023年8月22日出版
DOI： 10.3389/fimmu.2023.1242508
本文基于经同行评审的研究成果，在保留原始研究重要发现、统计数据和结论的同时，以患者易于理解的方式呈现信息。