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要点
- 利妥昔单抗患者的年化复发率几乎是奥瑞珠单抗患者的两倍。
- 两种治疗在预防残疾进展方面显示出相似的疗效。
- 患者停用利妥昔单抗的可能性是停用奥瑞珠单抗的三倍以上。
- 该研究使用了MSBase注册中心和丹麦登记处的数据，共纳入1,613名患者。
- 利妥昔单抗在预防复发方面未能证明非劣效于奥瑞珠单抗。
引言：了解多发性硬化的B细胞疗法
多发性硬化（MS）是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统会攻击神经纤维的保护层。B细胞耗竭疗法是多发性硬化治疗的重要进展，它针对参与疾病过程的特定免疫细胞。在临床试验中，与干扰素治疗相比，奥瑞利珠单抗（Ocrevus）使复发率降低了46%，残疾进展风险降低了40%，因此成为首个获批用于治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）的B细胞疗法。
利妥昔单抗（Rituxan）虽已获批用于某些癌症和类风湿关节炎等其他疾病，但常被超说明书用药以治疗多发性硬化。尽管两者的作用机制相似（均靶向B细胞上的CD20蛋白），但这些药物存在重要差异。奥瑞利珠单抗是一种人源化抗体，旨在可能减少免疫反应；而利妥昔单抗是一种嵌合抗体，含有小鼠成分。
本研究旨在解决患者和临床医生面临的一个关键问题：利妥昔单抗在控制多发性硬化活动方面是否与奥瑞利珠单抗同样有效？这一答案对治疗决策、保险覆盖范围以及患者预后具有重要意义。
研究设计与方法
研究人员利用两个主要多发性硬化登记处的数据开展了一项大型观察性研究：国际MSBase注册中心和丹麦多发性硬化登记处（DMSR）。研究期间为2015年1月至2021年3月，包括在此期间接受奥瑞利珠单抗或利妥昔单抗治疗的患者。
为确保公平比较，研究人员使用了复杂的统计方法来匹配具有相似特征的患者：
- 至少6个月的治疗和随访期
- 详细的基线评估，包括残疾评分（扩展残疾状态量表或EDSS）
- 既往复发史和治疗经历
- MRI（磁共振成像）结果，包括病灶负荷
- 年龄、性别和病程
主要目标是确定利妥昔单抗是否“非劣效”于奥瑞利珠单抗——即不显著更差。研究人员设定了预设界限：如果利妥昔单抗的复发率不超过奥瑞利珠单抗的1.63倍，则视为非劣效。
治疗方案遵循真实世界实践：奥瑞利珠单抗通常每两周给予一次300mg剂量，之后每六个月给予一次600mg剂量。利妥昔单抗通常每两周给予一次1000mg剂量，之后每六个月给予一次500-1000mg剂量，尽管具体剂量因治疗中心而异。
患者特征
在最初接受其中一种药物治疗的6,027名患者中，有1,613名符合严格的纳入标准进行分析。研究人群具有以下特征：
- 平均年龄：42.0岁（±10.8年标准差）
- 性别分布：女性占68%（1,089名患者），男性占32%（524名患者）
- 来源：MSBase注册中心898名患者，丹麦登记处715名患者
在匹配具有相似基线特征的患者后，最终比较包括710名接受奥瑞利珠单抗治疗的患者与186名接受利妥昔单抗治疗的患者。在匹配之前，接受利妥昔单抗治疗的患者往往病情更严重：
- 更高的残疾评分（平均EDSS 3.5 vs 3.0）
- 前一年复发次数更多（0.7 vs 0.5）
- MRI扫描活动性更高（41% vs 32% 存在钆增强病灶）
- 既往多发性硬化治疗次数更多（中位数 2.0 vs 2.0，但分布不同）
匹配过程成功平衡了这些差异，创建了可比较的分析组，平均随访时间为 1.4 年（±0.7 年）。
主要发现：复发率与残疾结局
研究揭示了两种治疗在预防复发方面的显著差异：
年复发率 (ARR)： 服用利妥昔单抗的患者经历的复发次数几乎是奥瑞珠单抗患者的两倍： • 利妥昔单抗 ARR：0.20（±0.49） • 奥瑞珠单抗 ARR：0.09（±0.28） • 该差异具有统计学意义（p < 0.001）
复发风险比较： 率比为 1.8（95% CI: 1.4-2.4），意味着利妥昔单抗患者的复发率是奥瑞珠单抗患者的 1.8 倍。由于置信区间的上限（2.4）超过了预设的非劣效性界值 1.63，利妥昔单抗未能证明非劣效性。
累积复发风险： 服用利妥昔单抗的患者随时间推移经历复发的风险高出 2.1 倍（风险比：2.1；95% CI: 1.5-3.0）。这意味着在研究期间的任何时间点，利妥昔单抗患者发生复发的可能性是奥瑞珠单抗患者的两倍以上。
残疾结局： 有趣的是，尽管在预防复发方面存在差异，但两种治疗在预防残疾进展方面的有效性相似： • 残疾累积：风险比 1.51（95% CI: 0.86-2.64） - 无统计学意义 • 残疾改善：风险比 0.80（95% CI: 0.49-1.31） - 无统计学意义
这表明，虽然利妥昔单抗在预防复发方面效果较差，但在研究期间提供了与奥瑞珠单抗类似的长期残疾进展保护。
治疗持续性与停药情况
研究还考察了患者在每种治疗方案上的持续时间：
患者停用利妥昔单抗的可能性显著高于奥瑞珠单抗（风险比：3.11；95% CI: 2.36-4.11）。这意味着在研究期间，利妥昔单抗患者停药的可能性是奥瑞珠单抗患者的三倍以上。
关于停药原因的可用数据（奥瑞珠单抗停药的 66% 和利妥昔单抗停药的 49% 有记录）显示：
- 利妥昔单抗停药的最常见原因：患者/医生决定（33%）和其他/未知原因（48%）
- 69% 停用利妥昔单抗的患者转换为奥瑞珠单抗治疗
- 因不耐受导致的停药极少：16 名奥瑞珠单抗患者，9 名利妥昔单抗患者
从 rituximab 切换到 ocrelizumab 的高转换率，可能反映了在研究期间后者已获得多发性硬化症（MS）的监管批准，这使得后者更易获得，并可能更受临床医生和保险公司的青睐。
对患者的临床意义
这些发现对多发性硬化治疗决策具有重要影响：
对于考虑B细胞疗法选项的患者，本研究提示奥瑞珠单抗可能比利妥昔单抗提供更好的复发预防效果。利妥昔单抗的复发率几乎翻倍，这一具有临床意义的差异可能会影响生活质量和疾病管理。
然而，两种治疗方案在残疾结局方面表现相似，这表明两种药物都能为预防长期进展提供实质性的保护。这是一个重要的考量因素，因为防止残疾累积最终是 MS 治疗的首要目标。
rituximab 较高的停药率可能反映了多种因素，包括保险覆盖范围的变化、ocrelizumab 获批后临床医生的偏好，或是患者基于感知的疗效差异而做出的决定。两者相似的低不耐受率表明，这两种药物通常都具有良好的耐受性。
患者应结合自身的疾病特征、治疗史和个人偏好，与神经科医生讨论这些发现。在这些药物之间进行选择时，需要综合考虑疗效、安全性、成本、保险覆盖范围以及给药的便利性。
研究局限性
虽然本研究提供了宝贵的真实世界证据，但仍需考虑以下若干局限性：
这是一项观察性研究，而非随机对照试验，意味着治疗决策由临床医生做出，而非随机分配。尽管研究人员使用了复杂的统计方法来匹配患者，但未测量的因素仍可能影响结果。
随访期平均为 1.4 年，对于评估 MS 的预后而言相对较短。长期数据可能会揭示残疾进展或安全性特征方面不同的模式。
不同治疗中心对利妥昔单抗的给药剂量存在差异（每6个月500-1000mg），而奥瑞珠单抗的给药则更为标准化。这种变异性可能会影响结果，尽管排除非标准给药患者的敏感性分析证实了主要发现。
由于登记处中不良事件数据不足，本研究无法全面比较副作用或安全性特征。安全性考量在治疗决策中仍然至关重要。
最后，研究期间从利妥昔单抗转换为奥瑞珠单抗的高比例可能会影响结果，特别是持久性分析。
患者建议
基于这项研究，复发缓解型多发性硬化症 (RRMS) 患者应考虑以下事项：
- 与您的神经科医生讨论两种选项：就奥瑞珠单抗与利妥昔单抗在您具体情况下的相对益处和局限性进行知情对话。
- 考虑复发预防的优先级：如果您主要关注防止复发，根据本研究，奥瑞珠单抗可能提供更好的保护。
- 评估残疾保护效果：两种药物在防止残疾进展方面均显示出相似的疗效，而这最终是多发性硬化治疗的长期目标。
- 请考虑实际因素：保险覆盖范围、自付费用、输液中心的可用性以及给药方案可能会影响您的决定。
- 关注最新研究进展：目前有几项随机临床试验正在对这些药物进行直接对比，这可能会在未来提供更明确的答案。
- 监测您的治疗反应：无论选择哪种治疗，通过临床评估和定期MRI扫描仔细监测疾病活动都是必不可少的。
请记住，治疗决策应根据您的具体疾病特征、治疗史、生活方式因素和个人偏好进行个体化定制。这项研究提供了重要的证据，但不应成为您做出治疗决策的唯一依据。
常见问题
在预防多发性硬化复发方面，利妥昔单抗还是奥瑞珠单抗更好？
根据这项研究，ocrelizumab 在预防复发方面可能比 rituximab 更有效。与使用 ocrelizumab 的患者相比，接受 rituximab 治疗的患者每年的复发次数几乎是其两倍。复发率比为 1.8，这意味着 rituximab 患者的复发率高出 1.8 倍。
为什么利妥昔单抗的停药率高于奥瑞珠单抗？
研究发现，患者停用利妥昔单抗的可能性是停用奥瑞珠单抗的三倍以上。常见原因包括患者或临床医生的决定，其中69%停用利妥昔单抗的患者转而使用奥瑞珠单抗。这可能反映了奥瑞珠单抗已获批用于多发性硬化治疗，因此更容易获得。
rituximab 和 ocrelizumab 在预防残疾进展方面有何不同？
尽管在预防复发方面存在差异，但两种治疗方法在预防残疾进展方面的有效性表现相似。残疾积累和改善的风险比在统计学上并不显著。这表明这两种药物都能为预防长期残疾提供实质性的保护。
与奥瑞珠单抗相比，利妥昔单抗的复发率高多少？
在一项大型观察性研究中，服用利妥昔单抗的患者年化复发率为0.20，而服用奥瑞珠单抗的患者为0.09。这意味着利妥昔单抗患者每年经历的复发次数几乎是奥瑞珠单抗患者的两倍。率比为1.8，表明存在统计学显著差异，有利于奥瑞珠单抗。
利妥昔单抗和奥瑞珠单抗对残疾进展的影响是否相似？
是的，研究发现两种治疗方法在残疾进展方面没有统计学上的显著差异。残疾累积的风险比为 1.51，而残疾改善的风险比为 0.80，两者均不显著。这表明在随访期间，这两种药物在预防长期残疾方面提供了类似的保护作用。
为什么患者停用利妥昔单抗的频率可能高于奥瑞珠单抗？
患者停用利妥昔单抗的可能性是停用奥瑞珠单抗的三倍以上。停用利妥昔单抗的最常见原因是患者或临床医生的决定（33%）以及其他或未知原因（48%）。值得注意的是，69%停用利妥昔单抗的患者转而使用奥瑞珠单抗，这可能是由于其已获批用于多发性硬化治疗且更容易获得。
在 rituximab 和 ocrelizumab 之间做出选择时，我应该与我的神经科医生讨论哪些内容？
讨论预防复发的优先级，因为奥瑞珠单抗可能提供更好的保护。同时考虑残疾保护，两者似乎相似。评估实际因素，如保险覆盖、费用、输液时间表和可用性。通过定期临床评估和MRI监测您的反应，并持续关注正在进行的试验。
在复发缓解型多发性硬化的利妥昔单抗和奥瑞珠单抗之间做出选择之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
是的，第二诊疗意见可以帮助您权衡利弊。在一项大型观察性研究中，利妥昔单抗患者的年化复发率几乎是奥瑞珠单抗患者的两倍（0.20 vs 0.09），且利妥昔单抗未能证明在预防复发方面非劣效。然而，两种治疗在残疾进展结果上显示出相似性。患者停用利妥昔单抗的可能性也高出三倍以上，通常转而使用奥瑞珠单抗。第二诊疗意见可以阐明这些发现如何适用于您的个体疾病活动、治疗史和偏好。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article Title: Rituximab vs Ocrelizumab in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
Authors: Izanne Roos, MBChB, PhD; Stella Hughes, MD; Gavin McDonnell, MD, PhD; et al
Publication: JAMA Neurology
Publication Date: June 12, 2023 (online); August 2023 (print)
Volume and Issue: Vol. 80, No. 8
Pages: 789-797
DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1625
这篇患者友好型文章基于发表在《JAMA Neurology》上的同行评审研究。它在使信息对患者和护理人员易于理解的同时，保留了原始研究的所有关键发现、统计数据和方法学细节。
