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要点
- 在化疗中加入帕博利珠单抗可改善三阴性乳腺癌患者的预后。
- 免疫治疗的疗效取决于PD-L1表达和其他生物标志物。
- 对于早期TNBC，帕博利珠单抗联合化疗可将复发风险降低37%。
- 在转移性TNBC中，帕博利珠单抗可使PD-L1阳性患者的生存期延长近7个月。
- 免疫治疗可能使高危HR+乳腺癌的病理学完全缓解率翻倍。
引言：为何免疫治疗至关重要
尽管在检测和治疗方法上取得了进展，乳腺癌仍然是美国癌症死亡的第二大原因。发病率正在上升，尤其是在50岁以下的女性中。传统疗法对所有亚型的效果并不均等，包括：
- HR+/HER2-（激素受体阳性，HER2阴性）：占病例的65%
- HER2阳性：较为少见
- 三阴性乳腺癌 (TNBC)：缺乏雌激素、孕激素和HER2受体
三阴性乳腺癌具有高度侵袭性，早期患者在3年内的远处复发率为30–35%，5年生存率仅为64%。免疫疗法——利用免疫系统来对抗癌症——已经彻底改变了黑色素瘤和肺癌的治疗，但在乳腺癌领域的应用相对较晚。2021年，pembrolizumab成为首个获得FDA批准的用于三阴性乳腺癌的免疫疗法药物，与化疗联合使用。本综述将解释这些治疗的作用机制、哪些患者受益最大，以及塑造当前临床护理的关键临床试验结果。
免疫疗法如何对抗癌症
被称为免疫检查点抑制剂 (ICIs)的免疫疗法药物会阻断癌细胞用来“躲避”免疫细胞的蛋白质，如PD-1或PD-L1。通常情况下，当癌细胞上的PD-L1与T细胞（一种免疫细胞）上的PD-1结合时，它会发出“关闭”信号。免疫检查点抑制剂可阻止这种结合，使T细胞能够识别并摧毁癌细胞。
将免疫检查点抑制剂与化疗联合使用可提高疗效。化疗杀死癌细胞，释放肿瘤蛋白以警示免疫系统。随后，免疫检查点抑制剂激活T细胞攻击剩余的癌细胞。然而，这种激活可能导致免疫相关不良反应 (irAEs)，即免疫系统攻击健康组织。这些反应从皮疹到严重的自身免疫性疾病不等，发生率因治疗方案而异，在7–82%的患者中出现。
主要使用三种类型的免疫检查点抑制剂：
- PD-1抑制剂：nivolumab, pembrolizumab
- PD-L1抑制剂：atezolizumab, durvalumab
- CTLA-4抑制剂：ipilimumab
三阴性乳腺癌 (TNBC) 中的免疫疗法
三阴性乳腺癌缺乏激素治疗的靶点，因此化疗一直是主要选择，直到免疫疗法的出现。由于三阴性乳腺癌具有高肿瘤突变负荷 (TMB)，这为免疫细胞创造了更多靶点，因此它通常对免疫检查点抑制剂有反应。当治疗尽早开始时，获益最大。
早期三阴性乳腺癌
对于II-III期三阴性乳腺癌，在新辅助（术前）化疗中加入pembrolizumab现已成为标准方案。关键临床试验：
- KEYNOTE-522 (1,174名患者)：pembrolizumab联合化疗将病理学完全缓解 (pCR) 率从51%提高至65%。5年后，无事件生存期（无复发/进展）为81.3%，而单独化疗组为72.3%——风险降低37%。
- IMpassion031 (333名患者)：atezolizumab联合化疗将pCR率从41%提高至58%。
- I-SPY2 (114名患者)：pembrolizumab联合化疗使pCR率翻倍（60%对比20%）。
达到病理学完全缓解的患者具有最佳的长期预后。在各项临床试验中，免疫相关严重副作用的发生率在9–82%之间。
治疗后及晚期三阴性乳腺癌
对于新辅助治疗后仍有残留病灶的患者：
- 帕博利珠单抗显示出获益，尤其是在中度残留癌患者中（3年生存率为84%，而高残留疾病患者为30%）。
- 阿替利珠单抗在IMpassion030试验中失败：与单纯化疗相比，无生存改善（无病生存率12.8% vs. 11.4%）。
对于转移性三阴性乳腺癌（各试验共847–943名患者）：
- KEYNOTE-355：在PD-L1阳性患者中，帕博利珠单抗联合化疗改善了生存期（CPS ≥10）：中位总生存期（OS）23.0个月 vs. 16.1个月；无进展生存期（PFS）9.7个月 vs. 5.6个月。
- IMpassion130：阿替利珠单抗联合化疗延长了PFS（7.2个月 vs. 5.5个月），但总体OS未改善。PD-L1阳性亚组观察到OS获益（25.4个月 vs. 17.9个月）。
- IMpassion131：阿替利珠单抗联合紫杉醇显示无获益（PFS 5.7个月 vs. 5.6个月）。
PD-L1状态至关重要：仅PD-L1阳性患者持续获益。5.3–7.5%的患者出现严重的免疫相关不良反应。
激素受体阳性乳腺癌中的免疫治疗
HR+/HER2-乳腺癌的免疫原性较低，但高危患者（如高Ki-67增殖指数）可获益。两项主要试验显示出前景：
- KEYNOTE-756（1,278名患者）：帕博利珠单抗联合新辅助化疗使病理学完全缓解率翻倍（24.3% vs. 15.6%）。低雌激素受体（ER 1–9%）患者获益最大（59% vs. 30.2%）。≥3级不良反应：52.5% vs. 46.4%。
- CheckMate 7FL（521名患者）：纳武利尤单抗联合化疗使pCR从13.8%增至24.5%。PD-L1阳性患者（CPS ≥1）获益最多（44.3% vs. 20.2%）。严重不良反应：35% vs. 32%。
这些结果表明，免疫治疗可能成为侵袭性HR+疾病的一种选择，但仍需更多研究。
这对患者意味着什么
免疫治疗组合正在改变特定乳腺癌亚型的治疗方式：
- 早期三阴性乳腺癌：术前帕博利珠单抗联合化疗将复发风险降低37%，现已成为II-III期的标准治疗。
- 转移性三阴性乳腺癌：帕博利珠单抗联合化疗使PD-L1阳性患者的生存期延长近7个月。
- 高危HR+疾病：免疫治疗联合化疗可使pCR率翻倍。
PD-L1等生物标志物（通过肿瘤活检检测）对于识别可能的应答者至关重要。“免疫热”肿瘤（高TIL、高TMB或PD-L1阳性）患者获益最多。
当前的挑战与局限
尽管取得了进展，但仍存在关键局限性：
- 对生物标志物的依赖：仅PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者持续获益。激素受体阳性疾病的可靠生物标志物仍在研究中。
- 副作用：免疫相关不良反应（如甲状腺功能异常、结肠炎）在高达82%的患者中出现，需要类固醇治疗或暂停治疗。
- 未解之谜：PD-L1阴性三阴性乳腺癌的获益、最佳术后方案以及早期复发（治疗后<6个月）的治疗仍不明确。
- 试验结果不一致：阿替利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联用成功（IMpassion130），但与紫杉醇联用失败（IMpassion131），凸显了方案的敏感性。
患者建议
基于现有证据：
- 讨论生物标志物检测：若诊断为三阴性乳腺癌或高危激素受体阳性乳腺癌，请要求检测PD-L1（CPS评分）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）或肿瘤突变负荷（TMB）。
- 针对早期三阴性乳腺癌：询问术前帕博利珠单抗联合化疗的方案，尤其是II-III期患者。
- 针对转移性三阴性乳腺癌：若PD-L1阳性，帕博利珠单抗联合化疗是一线选择。
- 监测副作用：立即报告皮疹、腹泻或呼吸困难——早期管理可预防并发症。
- 考虑临床试验：新的免疫检查点抑制剂联合方案（如与抗体药物偶联物联用）正在针对耐药病例进行研究。
常见问题解答
乳腺癌的免疫治疗是什么？
免疫治疗使用称为免疫检查点抑制剂的药物，阻断癌细胞用于躲避免疫细胞的蛋白（如PD-L1）。这使得T细胞能够识别并摧毁癌细胞。它通常与化疗联合使用以增强疗效。主要类型包括PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）。
哪些乳腺癌患者适合接受免疫治疗？
符合条件的情况取决于乳腺癌的亚型和生物标志物状态。对于三阴性乳腺癌，免疫疗法已获批用于早期（II-III期）和PD-L1阳性的转移性疾病。对于激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌，它可能使具有高Ki-67或低雌激素受体表达的高危患者获益。进行PD-L1生物标志物检测至关重要。
为什么乳腺癌在免疫治疗后复发？
免疫治疗并非对所有患者都有效。获益取决于PD-L1表达等生物标志物；PD-L1阴性患者可能无反应。此外，某些肿瘤可能产生耐药性或具有低肿瘤突变负荷。文章指出，对于PD-L1阴性三阴性乳腺癌，获益尚不明确，且最佳术后方案仍在研究中。
什么是病理学完全缓解（pCR），它在乳腺癌治疗中为何重要？
病理学完全缓解（pCR）意味着在新辅助（术前）治疗后，手术切除的组织中未发现癌细胞。在临床试验中，将免疫疗法加入化疗可显著提高 pCR 率——例如在三阴性乳腺癌的早期阶段，pCR 率从 51% 提高到 65%。实现 pCR 与更好的长期结果相关，如降低复发风险。
乳腺癌免疫疗法治疗通常持续多长时间？
本文未指明免疫治疗方案的具体持续时间。其重点在于手术前（新辅助治疗）以及转移性疾病中将免疫治疗与化疗联合使用的情况。对于早期三阴性乳腺癌，pembrolizumab 会在手术前与化疗联合使用；对于 PD-L1 阳性的转移性病例，它作为一线治疗与化疗联合使用。您的肿瘤团队可以提供具体的治疗时间表。
乳腺癌免疫疗法最常见的副作用是什么，如何管理这些副作用？
免疫疗法可能导致免疫相关不良反应，即免疫系统攻击健康组织，从皮疹到严重的自身免疫性疾病不等。根据方案不同，这些反应发生在 7–82% 的患者中。转移性患者中严重副作用的发生率为 5.3–7.5%，而在早期阶段试验中高达 52.5%。管理方法包括使用类固醇或暂停治疗，患者应立即报告皮疹、腹泻或呼吸困难等症状。
PD-L1 阳性意味着什么，为什么它对免疫疗法很重要？
PD-L1 是癌细胞表面的一种蛋白，有助于它们躲避免疫系统。检测 PD-L1（使用 CPS 评分）可识别可能从免疫疗法中受益的患者。在转移性三阴性乳腺癌中，只有 PD-L1 阳性患者持续受益——例如，pembrolizumab 使 CPS≥10 患者的生存期延长了近 7 个月。对于激素受体阳性疾病，PD-L1 阳性患者也看到了更大的获益。
三阴性乳腺癌患者何时应就免疫疗法寻求第二诊疗意见？
早期（II-III 期）三阴性乳腺癌患者在决定是否将 pembrolizumab 加入新辅助化疗时，应考虑寻求第二诊疗意见，因为这种组合已被证明可将复发风险降低 37%。对于转移性疾病，如果 PD-L1 状态为阳性，寻求第二诊疗意见很有价值，因为在 CPS≥10 的患者中，pembrolizumab 联合化疗将生存期延长了近 7 个月。PD-L1 阴性肿瘤患者或考虑对激素受体阳性疾病使用免疫疗法的患者也可能从第二诊疗意见中受益，因为获益尚不明确。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article Title: Immunotherapy in Breast Cancer
Authors: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Publication: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517
这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。始终咨询您的医疗团队以获取个人医疗建议。
