一例复杂病例解析：10月龄男童呕吐伴高钙血症

目录

• 病例介绍：患儿基本情况
• 病史与体格检查
• 实验室检查结果
• 鉴别诊断：病因分析
• 遗传性疾病与高钙血症
• 最终诊断
• 确诊性检查
• 维生素D代谢机制解析
• 治疗方案与管理策略
• 临床启示
• 本研究的局限性
• 家庭建议
• 信息来源

病例介绍：患儿基本情况

一名既往健康的10月龄男童因呕吐、体重下降及血钙水平显著升高（高钙血症）入院。症状始于入院前两周，患儿开始每隔数日出现喷射性呕吐，多发生在进食固体食物后。

尽管有呕吐症状，患儿在发作间歇期仍表现活跃、警觉。随后12天内，呕吐频率增至每日发生，饮水后也会出现。入院前两天，儿科门诊评估发现体重明显偏低，仅7.36公斤（低于同年龄0.4百分位数）。

家长反映患儿出现强烈厌食，见到食物会作呕，并开始拒绝任何经口进食。家长还注意到患儿异常口渴，给予液体会大量饮用，甚至在洗澡时吮吸毛巾上的水分。

病史与体格检查

患儿母亲妊娠期有高血压，患儿于孕38周出生。接受常规新生儿护理，所有发育里程碑均正常达成。直至9个月体检时生长曲线尚正常，但医生发现其体重从6个月时的27.1百分位数降至1.6百分位数。

既往有胃食管反流病（GERD）和湿疹史。正服用奥美拉唑治疗GERD，未补充任何维生素或添加剂。家族史显示：父亲有GERD和黑色素瘤伴心肌病（曾接受心脏移植），祖母有林奇综合征和甲状旁腺功能亢进，舅父有迪乔治综合征。

入院查体：体温36.1°C，血压102/78 mmHg，心率140次/分，呼吸频率40次/分。神志清醒但消瘦，皮肤干燥伴抓痕。腹部柔软，无膨隆或压痛，肌张力正常。

实验室检查结果

初始血液检查显示危象级高钙血症（13.2 mg/dL，正常范围：8.5-10.5 mg/dL）。其他重要发现包括：

• 白细胞计数：17,030/μL（轻度升高）
• 血小板计数：494,000/μL（升高）
• 甲状旁腺激素（PTH）水平：6 pg/mL（降低，提示适当抑制）
• 25-羟基维生素D：64 ng/mL（处于正常值上限）
• 1,25-二羟基维生素D：37 pg/mL（正常范围）
• 血磷：3.6 mg/dL（轻度偏低）

影像学检查显示双肾髓质钙质沉着（钙盐沉积），但骨骼X线和腹部超声正常。

鉴别诊断：病因分析

医疗团队考虑了导致患儿PTH抑制性高钙血症的多种可能原因，主要包括：

• 内分泌疾病：甲状腺疾病、肾上腺功能不全或代谢性疾病
• PTH相关肽紊乱：分泌PTH样物质的罕见肿瘤
• 遗传性疾病：影响钙代谢的多种遗传性病症
• 维生素D代谢障碍：体内维生素D处理过程异常

甲状腺功能正常、缺乏肿瘤证据以及无威廉姆斯综合征等遗传病体征，帮助缩小了鉴别范围。PTH适当抑制伴维生素D水平正常偏高，提示维生素D代谢障碍。

遗传性疾病与高钙血症

医生考虑了多种可导致婴儿高钙血症的遗传性疾病：

• 低磷酸酯酶症：导致骨矿化不良的罕见病，但本例骨骼X线正常且血磷轻度偏低（而非预期升高）
• 詹森干骺端软骨发育不良：引起骨骼发育异常和高钙血症，但患儿无干骺端改变的影像学证据
• 威廉姆斯综合征：与高钙血症、心脏问题及发育迟缓相关的基因缺失综合征，但患儿无特征性表现
• 特发性婴儿高钙血症：排他性诊断，现已知常由影响维生素D代谢的基因变异引起

最终诊断

综合各项发现，怀疑为维生素D代谢遗传缺陷导致的特发性婴儿高钙血症。关键支持证据包括：

• 原因不明的高钙血症伴PTH适当抑制
• 25-羟基维生素D处于正常高值（64 ng/mL），对于未补充维生素D的新英格兰地区婴儿属异常
• 1,25-二羟基维生素D水平在PTH抑制背景下实际相对过高
• 肾钙质沉着提示长期钙代谢异常
• 发育正常且无其他躯体异常

医生怀疑CYP24A1基因突变，该基因编码对维生素D降解至关重要的24-羟化酶。

确诊性检查

为确诊进行了专项检测。入院两周后复查显示：

• 1,25-二羟基维生素D升高至120 pg/mL
• 24,25-二羟基维生素D：0.4 ng/mL（显著低于1.6±1的正常参考范围）
• 25-羟基维生素D与24,25-二羟基维生素D比值：170 ng/ng（较7-35的正常范围急剧升高）

该异常比值表明维生素D代谢受损，符合CYP24A1基因双等位基因（隐性）变异。极低的24,25-二羟基维生素D水平证明24-羟化酶活性下降，该酶正常通过降解活性维生素D代谢物预防维生素D中毒。

维生素D代谢机制解析

维生素D代谢涉及多步骤酶促反应：

1. 日光或膳食维生素D在肝脏转化为25-羟基维生素D
2. 肾脏通过1α-羟化酶将其转化为活性1,25-二羟基维生素D
3. 两种形式均可被24-羟化酶（CYP24A1）灭活为可排泄形式

当CYP24A1因基因突变功能异常时，维生素D及其活性代谢物积聚，导致膳食钙过度吸收引发高钙血症。这解释了患者必须严格限制维生素D和钙摄入的原因。

治疗方案与管理策略

CYP24A1缺乏症的治疗重点在于减少维生素D暴露和钙摄入：

• 饮食限制：控制高维生素D和高钙食物
• 避光措施：减少UVB暴露以降低内源性维生素D生成
• 药物治疗：必要时使用唑类抗真菌药（如酮康唑）抑制维生素D活化，或使用利福平等通过替代途径促进维生素D分解
• 水化治疗：保证充足液体摄入促进钙排泄

患者需要终身管理并监测钙和维生素D水平，预防肾结石和肾钙质沉着等并发症。

临床启示

本病例为处理不明原因高钙血症的患者家庭提供重要启示：

• 婴儿不明原因高钙血症需彻底排查
• 低龄患者中遗传性病因较获得性病因更常见
• 虽罕见，但对PTH非依赖性高钙血症伴相对高维生素D水平者需考虑CYP24A1缺乏症
• 早期诊断对预防肾钙质沉着导致的长期肾损伤至关重要
• 家族史可能提供重要线索，因此病呈常染色体隐性遗传

通过规范饮食管理和定期监测，患者可正常生活。

本研究的局限性

需注意以下局限性：

• 此为单病例报告，结论可能不适用于所有类似表现患者
• 初始诊断基于生化检测而非直接基因测序
• 未提供长期随访数据，慢性管理挑战未详述
• 未描述饮食管理外特定治疗的应答情况
• 未包含家族基因检测结果以确认遗传模式

家庭建议

针对类似健康问题，建议家庭采取以下措施：

1. 对婴儿持续呕吐和喂养问题及时就医
2. 确保在儿童保健中精准追踪生长参数（体重、身高）
3. 向医疗人员提供完整家族史，遗传性疾病常具家族聚集性
4. 发现高钙血症时要求进行钙和维生素D代谢专项检测
5. 复杂代谢性疾病需转诊儿科内分泌或遗传专科
6. 确诊维生素D代谢障碍后严格遵循饮食建议
7. 通过长期随访定期监测肾功能和血钙水平

信息来源

原文标题：2024年第21号病例：10月龄呕吐伴高钙血症男童

作者：Christina Jacobsen（医学博士、哲学博士）、Harald Jüppner（医学博士）、Deborah M. Mitchell（医学博士）

出版物：《新英格兰医学杂志》，2024年7月11日；391卷：167-76页

数字对象标识符（DOI）： 10.1056/NEJMcpc2402485

本文为患者友好型文章，内容基于马萨诸塞州总医院病例记录中经过同行评审的研究。